Аллергические реакции замедленного типа: как происходит поражение. Аллергические реакции замедленного и немедленного типа. Симптомы и комплексная фармакотерапия анафилактического шока Аллергические реакции немедленного типа проявляются через

Введение

Аллергические реакции немедленного типа -- это опосредованные IgE иммунные реакции, протекающие с повреждением собственных тканей. В 1921 г. Прауснитц и Кюстнер показали, что за развитие аллергических реакций немедленного типа отвечают реагины -- факторы, обнаруженные в сыворотке больных этой формой аллергии. Лишь 45 лет спустя Ишизака установил, что реагины -- это иммуноглобулины нового, неизвестного до того времени класса, названные впоследствии IgE. Сейчас достаточно хорошо изучены как сами IgE, так и их роль в заболеваниях, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа. Аллергическая реакция немедленного типа проходит ряд стадий: 1) контакт с антигеном; 2) синтез IgE; 3) фиксация IgE на поверхности тучных клеток; 4) повторный контакт с тем же антигеном; 5) связывание антигена с IgE на поверхности тучных клеток; 6) высвобождение медиаторов из тучных клеток; 7) действие этих медиаторов на органы и ткани.

Патогенез аллергических реакций немедленного типа

А. Антигены. Не все антигены стимулируют выработку IgE. Например, таким свойством не обладают полисахариды. Большинство природных антигенов, вызывающих аллергические реакции немедленного типа, -- это полярные соединения с молекулярной массой 10 000--20 000 и большим количеством поперечных сшивок. К образованию IgE приводит попадание в организм даже нескольких микрограммов такого вещества. По молекулярной массе и иммуногенности антигены делятся на две группы: полные антигены и гаптены.

• 1. Полные антигены, например антигены пыльцы, эпидермиса и сыворотки животных, экстрактов гормонов, сами по себе вызывают иммунный ответ и синтез IgE. Основу полного антигена составляет полипептидная цепь. Его участки, распознаваемые B-лимфоцитами, называются антигенными детерминантами. В процессе переработки полипептидная цепь расщепляется на низкомолекулярные фрагменты, которые соединяются с антигенами HLA класса II и в таком виде переносятся на поверхность макрофага. При распознавании фрагментов переработанного антигена в комплексе с антигенами HLA класса II и под действием цитокинов, вырабатываемых макрофагами, активируются T-лимфоциты. Антигенные детерминанты, как уже указывалось, распознаются B-лимфоцитами, которые начинают дифференцироваться и вырабатывать IgE под действием активированных T-лимфоцитов.
• 2. Гаптены -- это низкомолекулярные вещества, которые становятся иммуногенными только после образования комплекса с тканевыми или сывороточными белками-носителями. Реакции, вызванные гаптенами, характерны для лекарственной аллергии. Различия между полными антигенами и гаптенами имеют важное значение для диагностики аллергических заболеваний. Так, полные антигены можно определить и использовать в качестве диагностических препаратов для кожных аллергических проб. Определить гаптен и изготовить на его основе диагностический препарат практически невозможно, исключение составляют пенициллины. Это обусловлено тем, что низкомолекулярные вещества при попадании в организм метаболизируются и комплексы с эндогенным белком-носителем образуют в основном метаболиты.

Б. Антитела. Для синтеза IgE необходимо взаимодействие между макрофагами, T- и B-лимфоцитами. Антигены поступают через слизистые дыхательных путей и ЖКТ, а также через кожу и взаимодействуют с макрофагами, которые перерабатывают и представляют его T-лимфоцитам. Под действием цитокинов, высвобождаемых T-лимфоцитами, B-лимфоциты активируются и превращаются в плазматические клетки, синтезирующие IgE (см. рис. 2.1 ).

• 1. Плазматические клетки, вырабатывающие IgE, локализуются главным образом в собственной пластинке слизистых и в лимфоидной ткани дыхательных путей и ЖКТ. В селезенке и лимфоузлах их мало. Общий уровень IgE в сыворотке определяется суммарной секреторной активностью плазматических клеток, расположенных в разных органах.
• 2. IgE прочно связываются с рецепторами к Fc-фрагменту на поверхности тучных клеток и сохраняются здесь до 6 нед. С поверхностью тучных клеток также связываются IgG, однако они остаются связанными с рецепторами не более 12--24 ч. Связывание IgE с тучными клетками приводит к следующему.

а. Поскольку тучные клетки с фиксированными на их поверхности IgE расположены во всех тканях, любой контакт с антигеном может привести к общей активации тучных клеток и анафилактической реакции.

б. Связывание IgE с тучными клетками способствует увеличению скорости синтеза этого иммуноглобулина. За 2--3 сут он обновляется на 70--90%.

в. Поскольку IgE не проникает через плаценту, пассивный перенос плоду сенсибилизации невозможен. Другое важное свойство IgE состоит в том, что в комплексе с антигеном он активирует комплемент по альтернативному пути (см. гл. 1, п. IV.Г.2 ) с образованием факторов хемотаксиса, например анафилатоксинов C3a, C4a и C5a.

В. Тучные клетки

• 1. Тучные клетки присутствуют во всех органах и тканях, особенно много их в рыхлой соединительной ткани, окружающей сосуды. IgE связываются с рецепторами тучных клеток к Fc-фрагменту эпсилон-цепей. На поверхности тучной клетки одновременно присутствуют IgE, направленные против разных антигенов. На одной тучной клетке может находиться от 5000 до 500 000 молекул IgE. Тучные клетки больных аллергией несут больше молекул IgE, чем тучные клетки здоровых. Количество молекул IgE, связанных с тучными клетками, зависит от уровня IgE в крови. Однако способность тучных клеток к активации не зависит от количества связанных с их поверхностью молекул IgE.
• 2. Способность тучных клеток высвобождать гистамин под действием антигенов у разных людей выражена неодинаково, причины этого различия неизвестны. Высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления тучными клетками можно предотвратить с помощью десенсибилизации и медикаментозного лечения (см. гл. 4, пп. VI--XXIII ).
• 3. При аллергических реакциях немедленного типа из активированных тучных клеток высвобождаются медиаторы воспаления. Одни из этих медиаторов содержатся в гранулах, другие синтезируются при активации клеток. В аллергических реакциях немедленного типа участвуют и цитокины (см. табл. 2.1 и рис. 1.6 ). Медиаторы тучных клеток действуют на сосуды и гладкие мышцы, проявляют хемотаксическую и ферментативную активность. Помимо медиаторов воспаления в тучных клетках образуются радикалы кислорода, которые также играют роль в патогенезе аллергических реакций.
• 4. Механизмы высвобождения медиаторов. Активаторы тучных клеток подразделяются на IgE-зависимые (антигены) и IgE-независимые. К IgE-независимым активаторам тучных клеток относятся миорелаксанты, опиоиды, рентгеноконтрастные средства, анафилатоксины (C3a, C4a, C5a), нейропептиды (например, субстанция P), АТФ, интерлейкины-1, -3. Тучные клетки могут активироваться и под действием физических факторов: холода (холодовая крапивница), механического раздражения (уртикарный дермографизм), солнечного света (солнечная крапивница), тепла и физической нагрузки (холинергическая крапивница). При IgE-зависимой активации антиген должен соединиться по крайней мере с двумя молекулами IgE на поверхности тучной клетки (см. рис. 2.1 ), поэтому антигены, несущие один участок связывания с антителом, не активируют тучные клетки. Образование комплекса между антигеном и несколькими молекулами IgE на поверхности тучной клетки активирует ферменты, связанные с мембраной, в том числе фосфолипазу C, метилтрансферазы и аденилатциклазу (см. рис. 2.2 ). Фосфолипаза C катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерина. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает накопление кальция внутри клеток, а 1,2-диацилглицерин в присутствии ионов кальция активирует протеинкиназу C. Кроме того, ионы кальция активируют фосфолипазу A 2 , под действием которой из фосфатидилхолина образуются арахидоновая кислота и лизофосфатидилхолин. При повышении концентрации 1,2-диацилглицерина активируется липопротеидлипаза, которая расщепляет 1,2-диацилглицерин с образованием моноацилглицерина и лизофосфатидиловой кислоты. Моноацилглицерин, 1,2-диацилглицерин, лизофосфатидилхолин и лизофосфатидиловая кислота способствуют слиянию гранул тучной клетки с цитоплазматической мембраной и последующей дегрануляции. К веществам, угнетающим дегрануляцию тучных клеток, относятся цАМФ, ЭДТА , колхицин и кромолин . Альфа-адреностимуляторы и цГМФ, напротив, усиливают дегрануляцию. Кортикостероиды угнетают дегрануляцию крысиных и мышиных тучных клеток и базофилов, а на тучные клетки легких человека не влияют. Механизмы торможения дегрануляции под действием кортикостероидов и кромолина окончательно не изучены. Показано, что действие кромолина не опосредовано цАМФ и цГМФ, а действие кортикостероидов, возможно, обусловлено повышением чувствительности тучных клеток к бета-адреностимуляторам.

Г. Роль медиаторов воспаления в развитии аллергических реакций немедленного типа. Изучение механизмов действия медиаторов воспаления способствовало более глубокому пониманию патогенеза аллергических и воспалительных заболеваний и разработке новых способов их лечения. Как уже отмечалось, медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, делятся на две группы: медиаторы гранул и медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток (см. табл. 2.1 ).

1. Медиаторы гранул тучных клеток

а. Гистамин. Гистамин образуется при декарбоксилировании гистидина. Особенно велико содержание гистамина в клетках слизистой желудка, тромбоцитах, тучных клетках и базофилах. Пик действия гистамина наблюдается через 1--2 мин после его высвобождения, продолжительность действия -- до 10 мин. Гистамин быстро инактивируется в результате дезаминирования гистаминазой и метилирования N-метилтрансферазой. Уровень гистамина в сыворотке зависит главным образом от его содержания в базофилах и не имеет диагностического значения. По уровню гистамина в сыворотке можно судить лишь о том, какое количество гистамина выделилось непосредственно перед забором крови. Действие гистамина опосредовано H 1 - и H 2 -рецепторами. Стимуляция H 1 -рецепторов вызывает сокращение гладких мышц бронхов и ЖКТ, повышение проницаемости сосудов, усиление секреторной активности желез слизистой носа, расширение сосудов кожи и зуд, а стимуляция Н 2 -рецепторов -- усиление секреции желудочного сока и повышение его кислотности, сокращение гладких мышц пищевода, повышение проницаемости и расширение сосудов, образование слизи в дыхательных путях и зуд. Предотвратить реакцию на п/к введение гистамина можно только при одновременном применении H 1 - и H 2 -блокаторов, блокада рецепторов только одного типа неэффективна. Гистамин играет важную роль в регуляции иммунного ответа, поскольку H 2 -рецепторы присутствуют на цитотоксических T-лимфоцитах и базофилах. Связываясь с H 2 -рецепторами базофилов, гистамин тормозит дегрануляцию этих клеток. Действуя на разные органы и ткани, гистамин вызывает следующие эффекты.

• 1) Сокращение гладких мышц бронхов. Под действием гистамина расширяются сосуды легких и увеличивается их проницаемость, что приводит к отеку слизистой и еще большему сужению просвета бронхов.
• 2) Расширение мелких и сужение крупных сосудов. Гистамин повышает проницаемость капилляров и венул, поэтому при внутрикожном введении в месте инъекции возникают гиперемия и волдырь. Если сосудистые изменения носят системный характер, возможны артериальная гипотония, крапивница и отек Квинке. Наиболее выраженные изменения (гиперемия, отек и секреция слизи) гистамин вызывает в слизистой носа.
• 3) Стимуляция секреторной активности желез слизистой желудка и дыхательных путей.
• 4) Стимуляция гладких мышц кишечника. Это проявляется поносом и часто наблюдается при анафилактических реакциях и системном мастоцитозе.

б. Ферменты. С помощью гистохимических методов показано, что тучные клетки слизистых и легких различаются протеазами, содержащимися в гранулах. В гранулах тучных клеток кожи и собственной пластинки слизистой кишечника содержится химаза, а в гранулах тучных клеток легких -- триптаза. Высвобождение протеаз из гранул тучных клеток вызывает: 1) повреждение базальной мембраны сосудов и выход клеток крови в ткани; 2) повышение проницаемости сосудов; 3) разрушение обломков клеток; 4) активацию факторов роста, участвующих в заживлении ран. Триптаза довольно долго сохраняется в крови. Ее можно обнаружить в сыворотке больных системным мастоцитозом и больных, перенесших анафилактическую реакцию. Определение активности триптазы в сыворотке используется в диагностике анафилактических реакций. При дегрануляции тучных клеток высвобождаются и другие ферменты -- арилсульфатаза, калликреин, супероксиддисмутаза и экзоглюкозидазы.

в. Протеогликаны. Гранулы тучных клеток содержат гепарин и хондроитинсульфаты -- протеогликаны с сильным отрицательным зарядом. Они связывают положительно заряженные молекулы гистамина и нейтральных протеаз, ограничивая их диффузию и инактивацию после высвобождения из гранул.

г. Факторы хемотаксиса. Дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению факторов хемотаксиса, которые вызывают направленную миграцию клеток воспаления -- эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Миграцию эозинофилов вызывают анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов и фактор активации тромбоцитов (см. гл. 2, п. I.Г.2.б ) -- самый мощный из известных факторов хемотаксиса эозинофилов. У больных атопическими заболеваниями контакт с аллергенами приводит к появлению в сыворотке анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов (молекулярная масса около 600). Предполагается, что этот белок также вырабатывается тучными клетками. При аллергических реакциях немедленного типа из тучных клеток высвобождаются и другие медиаторы, вызывающие направленную миграцию нейтрофилов, например высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов и лейкотриен B4. Привлеченные в очаг воспаления нейтрофилы вырабатывают свободные радикалы кислорода, которые вызывают повреждение тканей.

2. Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток

а. Метаболизм арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота образуется из липидов мембраны под действием фосфолипазы A 2 (см. рис. 2.3 ). Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты -- циклоксигеназный и липоксигеназный. Циклоксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A 2 , липоксигеназный -- к образованию лейкотриенов. В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах -- только лейкотриены. Основной фермент липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках -- 5-липоксигеназа, 12- и 15-липоксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12- и 15-гидропероксиэйкозотетраеновые кислоты играют важную роль в воспалении. Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты перечислены в табл. 2.2 .

• 1) Простагландины. Первым среди играющих роль в аллергических реакциях немедленного типа и воспалении продуктов окисления арахидоновой кислоты по циклоксигеназному пути появляется простагландин D 2 . Он образуется в основном в тучных клетках, в базофилах не синтезируется. Появление простагландина D 2 в сыворотке свидетельствует о дегрануляции и развитии ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. Внутрикожное введение простагландина D 2 вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, что приводит к стойкой гиперемии и образованию волдыря, а также к выходу лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов из сосудистого русла. Ингаляция простагландина D 2 вызывает бронхоспазм, что свидетельствует о важной роли этого метаболита арахидоновой кислоты в патогенезе анафилактических реакций и системного мастоцитоза. Синтез остальных продуктов циклоксигеназного пути -- простагландинов F 2альфа, Е 2 , I 2 и тромбоксана A 2 -- осуществляется ферментами, специфичными для разных типов клеток (см. рис. 2.3 ).
• 2) Лейкотриены. Синтез лейкотриенов тучными клетками человека в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности этих клеток. Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная арахидоновая кислота под действием 5-липоксигеназы превращается в лейкотриен A 4 , из которого затем образуется лейкотриен B 4 . При конъюгации лейкотриена B 4 с глутатионом образуется лейкотриен C 4 . В дальнейшем лейкотриен C 4 превращается в лейкотриен D 4 , из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен E 4 (см. рис. 2.3 ). Лейкотриен B 4 -- первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа. Лейкотриены C 4 , D 4 и E 4 раньше объединяли под названием «медленно реагирующая субстанция анафилаксии», поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Ингаляция лейкотриенов C 4 , D 4 и E 4 , как и вдыхание гистамина, приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C 4 , D 4 и E 4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. У больных атопическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа. Разработаны и с успехом применяются для лечения бронхиальной астмы блокаторы лейкотриеновых рецепторов -- монтелукаст и зафирлукаст .

б. Фактор активации тромбоцитов синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах. Базофилы этот фактор не вырабатывают. Фактор активации тромбоцитов -- мощный стимулятор агрегации тромбоцитов. Внутрикожное введение этого вещества приводит к появлению эритемы и волдыря (гистамин вызывает такой же эффект в 1000 раз большей концентрации), эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации кожи. Ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает сильный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой дыхательных путей и повышение реактивности бронхов, которая может сохраняться в течение нескольких недель после однократной ингаляции. Из дерева гинкго выделен ряд алкалоидов -- природных ингибиторов фактора активации тромбоцитов. В настоящее время на их основе разрабатываются новые лекарственные средства. Роль фактора активации тромбоцитов в патогенезе аллергических реакций немедленного типа заключается также в том, что он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII (фактора Хагемана). Активированный фактор XII, в свою очередь, стимулирует образование кининов, наибольшее значение из которых имеет брадикинин (см. гл. 2, п. I.Г.3.б ).

3. Другие медиаторы воспаления

а. Аденозин высвобождается при дегрануляции тучных клеток. У больных экзогенной бронхиальной астмой после контакта с аллергеном уровень аденозина в сыворотке повышается. Описаны три типа аденозиновых рецепторов. Связывание аденозина с этими рецепторами приводит к повышению уровня цАМФ. Эти рецепторы можно блокировать с помощью производных метилксантина.

б. Брадикинин, компонент калликреин-кининовой системы, тучными клетками не вырабатывается. Эффекты брадикинина многообразны: он расширяет сосуды и повышает их проницаемость, вызывает длительный бронхоспазм, раздражает болевые рецепторы, стимулирует образование слизи в дыхательных путях и ЖКТ.

в. Серотонин также относится к медиаторам воспаления. Роль серотонина в аллергических реакциях немедленного типа незначительна. Серотонин высвобождается из тромбоцитов при их агрегации и вызывает непродолжительный бронхоспазм.

г. Комплемент также играет важную роль в патогенезе аллергических реакций немедленного типа. Активация комплемента возможна как по альтернативному -- комплексами IgE с антигеном, -- так и по классическому пути -- плазмином (он, в свою очередь, активируется фактором XII). В обоих случаях в результате активации комплемента образуются анафилатоксины -- C3a, C4a и C5a.

Анафилактический шок

Является самым грозным аллергическим осложнением. Анафилактический шок могут вызвать практически все применяемые в настоящее время лекарственные препараты, сыворотки и вакцины, пыльцевые аллергены в период неправильных провокационных проб, пищевые продукты, особенно рыба, молоко, яйца и другие, алкогольные напитки, купание в холодной воде при холодовой аллергии, ужаление ос, пчел, шмелей, шершней. Анафилактический шок относится к аллергическим осложнениям, протекающим с циркулирующими гуморальными антителами, основной характеристикой которых является их влияние на механизм биологически активных субстанций реакции антиген – антитело в тканях и жидких тканевых средах, а в качестве промежуточного звена процессы возбуждения центральной нервной системы. В патогенезе анафилактического шока (и других видов аллергии гуморального, немедленного типа) различают три стадии: иммунологическую, патохимическую (биохимическую) и патофизиологическую. Начальным этапом иммунологической стадии является сенсибилизация, т. е. процесс возникновения повышенной чувствительности. Сенсибилизация возникает приблизительно в течение 7–8 дней (в эксперименте), а у человека этот период может длиться многие месяцы и годы. Фаза сенсибилизации характеризуется иммунологической перестройкой организма, выработкой гомоцитотропных антител (или реагинов). Взаимодействие аллергена с антителами происходит в органах и клетках, где фиксированы антитела, т. е. в шоковых органах. К этим органам относятся кожа, гладкие мышцы внутренних органов, клетки крови, нервная ткань, соединительная ткань. Особенно важна реакция в тучных клетках соединительной ткани, которые расположены вблизи от мелких кровеносных сосудов под слизистыми оболочками, а также на базофильных лейкоцитах. Во время патохимической стадии комплекс аллерген – антитело ведет к подавлению активности ингибиторов тканевых и сывороточных ферментов, что вызывает интоксикацию и освобождение одних биологически активных веществ (гистамина, серотонина, гепарина, ацетилхолина и др.) и образование других биологически активных веществ (брадикинина, медленно действующей субстанции анафилаксии, ответственной за бронхоспазм, и др.). Патофизиологическая стадия дает комплекс патофизиологических расстройств, лежащих в основе клинической картины. Характерными являются бронхоспазм, спазмы гладких мышц кишечника, мочевого пузыря, матки, нарушение сосудистой проницаемости. В эту фазу происходит и аллергическое воспаление, которое развивается на коже, слизистых оболочках и во внутренних органах. Патоморфологическую основу анафилактического шока составляют полнокровие и отечность мягких мозговых оболочек и мозга, легких, кровоизлияния в плевру, эндокард, почки, надпочечники, слизистую оболочку, желудка и кишечника, эмфизема легких. Лекарственный анафилактический шок, как правило, развивается у больных, которые принимали данный медикамент повторно, причем нередко с аллергическими осложнениями, у лиц с лекарственной сенсибилизацией, развившейся в результате профессионального контакта (медсестер, врачей, фармацевтов и др.), у больных, имеющих аллергические заболевания (поллинозы, бронхиальную астму, крапивницу, нейродермит – атонический дерматит и др.).

Скорость возникновения осложнения – от нескольких секунд или минут до 2-х ч. Симптомы шока многообразны, степень выраженности их варьирует у разных больных. По степени тяжести делится на четыре стадии: легкую, среднетяжелую, тяжелую и крайне тяжелую (смертельную). Большинство больных жалуются на внезапную слабость, одышку, сухой кашель, головокружение, снижение зрения, потерю слуха, резчайший зуд кожи или чувство жара во всем теле, озноб, боли в животе, сердце, тошноту, рвоту, позывы на стул и мочеиспускание. Может наступить потеря сознания. Объективно определяются тахикардия, нитевидный пульс, низкое или совсем неопределяемое артериальное давление, холодный пот, цианоз или резкое покраснение кожи, глухие тоны сердца, расширение зрачков, судороги, пена изо рта, иногда резкий отек языка, отек лица (отек Квинке), гортани, непроизвольная дефекация, задержка мочеиспускания, распространенная сыпь. Длительность симптомов анафилактического шока зависит от степени сенсибилизации, правильности и своевременности лечения от сопутствующих заболеваний и т. д. В одних случаях смерть больных наступает в течение 5-30 мин от асфиксии, в других – через 24–48 ч или несколько дней от тяжелых изменений в почках (за счет гломерулонефрита), печени (гепатита, некроза печени), желудочно-кишечном тракте (профузных желудочно-кишечных кровотечений), сердце (миокардита) и других органах. После перенесенного анафилактического шока наблюдаются лихорадка, заторможенность, боли в мышцах, животе, пояснице, рвота, понос, кожный зуд, крапивница или отек Квинке, приступы бронхиальной астмы и т. д. В число осложнений анафилактического шока, кроме указанных выше, входят инфаркт, пневмония, гемипарезы и гемипараличи, обострение хронического колита с длительным кишечным кровотечением. Летальность при анафилактическом шоке колеблется от 10 до 30 %. Все больные, которые перенесли анафилактический шок, нуждаются в диспансерном наблюдении аллерголога. Важнейшими профилактическими мерами являются целенаправленный сбор аллергологического анамнеза, а также устранение необоснованных назначений лекарств, особенно больным, страдающим той или иной формой аллергического заболевания. Лекарственное средство, на которое была аллергическая реакция любого вида, должно быть полностью исключено из контакта с больным в любой фармакологической форме.

Острая крапивница и отек Квинке (ангионевротический отек, гигантская крапивница)

Это классическое аллергическое заболевание кожи, которое связано с нарушением проницаемости сосудистой стенки и развитием отека, часто сопровождается поражением сердечнососудистой системы и других систем организма. Этиологическими факторами, способными вызвать отек Квинке, являются многие лекарственные препараты, пищевые продукты, бытовые, бактериальные и грибковые аллергены и т. д. По патогенезу отек Квинке относится к аллергическому заболеванию, протекающему с гуморальными, циркулирующими антителами. Основным медиатором аллергической реакции является гистамин. Медиаторы вызывают расширение капилляров и повышение проницаемости кровеносных сосудов, что приводит к гиперемии, образованию волдырей и отека. В клинике острой крапивницы преобладают жалобы на мучительный локальный или распространенный кожный зуд, озноб, тошноту, боль в животе, рвоту.

При отеке Квинке кожного зуда нет, отмечаются ощущение напряжения в коже, увеличение размеров губ, век, ушей, языка, мошонки и прочее, при отеке гортани – затрудненное глотание, осиплость голоса. Отек Квинке рассматривается как одна из форм крапивницы. В отличие от крапивницы при отеке Квинке захватываются более глубокие отделы кожи и подкожной клетчатки. Часто эти заболевания сочетаются. Острая крапивница может протекать с осложнениями, такими как миокардит, гломерулонефрит, а также отек гортани, который может привести к тяжелой асфиксии, требующей срочной трахеотомии.

Сывороточная болезнь и сывороточноподобные реакции Э то классические системные аллергические заболевания, которые возникают после введения чужеродных лечебных сывороток и многих лечебных препаратов. Заболевания относятся к аллергическим реакциям, которые протекают с гуморальными, циркулирующими антителами. В клинической картине выделяют инкубационный период от 7 до 12 дней, который в зависимости от степени сенсибилизации может уменьшаться до нескольких часов или увеличиваться до 8 недель и более. По степени тяжести выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы. Больные жалуются на кожный зуд, озноб, головную боль, потливость, боли в животе, иногда тошноту, рвоту, боли в суставах. При обследовании определяются высыпания на коже, отек Квинке, повышение температуры от субфебрильных цифр до 40 °C, увеличение лимфатических узлов, припухлость суставов, тахикардия, гипотония. Может быть отек гортани с угрозой асфиксии. Длительность течения болезни – от нескольких дней до 2-3-х недель, иногда наблюдается анафилактическая форма сывороточной болезни, которая по своему течению напоминает анафилактический шок. Сывороточная болезнь может давать осложнения: миокардит, гломерулонефрит, гепатит, полиневриты, энцефалит. Прогноз в значительном количестве случаев благоприятный, если не возникли поздние тяжелые осложнения со стороны внутренних органов, указанные выше.

Аллергические реакции типа феномена Артюса-Сахарова Д ругое название этих реакций – «ягодичные реакции», так как они возникают на месте введения лекарственного препарата. Причинами возникновения этих реакций являются чужеродные сыворотки, антибиотики, витамины (например, В1), алоэ, инсулин и многие другие препараты. Патогенетический механизм заключается в том, что происходит местное взаимодействие антигена (или гаптена) с антителами в стенке мелких сосудов, антитело подходит к стенке сосуда, но не внедряется в ткани. Комплекс антиген – антитело формируется в субэндотелиальном слое стенки кровеносного сосуда, в которой он раздражает ткани, вызывая некротические изменения. В данных реакциях гистамин участия не принимает. В мягких тканях образуется гранулема, сложная по морфологическому строению. На повышенную чувствительность указывают следующие факторы: первичное развитие некроза по типу феномена Артюса, быстрое образование вокруг очага капсулы, выраженные сосудистые и клеточно-пролиферативные реакции вокруг некроза с формированием гранулематозных структур и гигантских форм макрофагов. Характерным признаком морфологической гранулемы является развитие туберкулоидных структур, имеющих большое сходство с картиной туберкулезного процесса. Срок возникновения реакции – от 2–3 дней до 1 месяца и более. Больные жалуются на резкую болезненность в месте инъекций, местный кожный зуд. Объективно отмечаются гиперемия, уплотнения, болезненные при дотрагивании. Если своевременно не прекратить инъекции, то инфильтраты увеличиваются в размерах, становятся резко болезненными, может образоваться местный некроз. Гранулема в мягких тканях имеет склонность к асептическому абсцедированию и образованию свищей. Прогноз в большинстве случаев благоприятный.

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма – это аллергическое заболевание, в клиническом течении которого центральное место занимают приступы удушья экспираторного типа (затруднен выдох), вызванные бронхоспазмом, гиперсекрецией и отеком слизистой оболочки бронхов. Причин, из-за которых может развиться бронхиальная астма, достаточно много. Ими могут быть аллергены инфекционного и неинфекционного происхождения. Из инфекционных аллергенов на первом месте стоят золотистый стафилококк, белый стафилококк, клебсиелла, кишечная палочка и другие, т. е. условно-патогенные и сапрофитные микроорганизмы. К неинфекционным относятся бытовые аллергены (домашняя пыль и перья, клещи), книжная и библиотечная пыль, пыльца деревьев, трав, сорняков, шерсть и перхоть животных, корм для аквариумных рыбок. Пищевые аллергены – рыба, хлебные злаки, молоко, яйца, мед и другие – имеют значение в качестве причины возникновения бронхиальной астмы преимущественно у детей, а у взрослых – при поллинозах. Аллергенами могут быть патогенные и непатогенные грибы, лекарственные вещества. Бронхиальную астму делят на атоническую (неинфекционно-аллергическую) и инфекционно-аллергическую. Соответственно этим двум формам рассматривается и патогенез заболевания, при этом учитываются патогенез приступа и патогенез болезни. Результатом аллергической реакции, происходящей в тканях бронхиального дерева, всегда является приступ бронхиальной астмы. При атонической форме приступ является результатом аллергической реакции с циркулирущими, гуморальными антителами (реагинами, которые относятся преимущественно к JgE), фиксированными на сенсибилизированных тучных клетках, большое количество которых находится в соединительной ткани бронхолегочного аппарата.

При бронхиальной астме выделяют три стадии: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую. В формировании приступа принимает участие медленно действующее вещество анафилаксин, гистамин, ацетилхолина и других биологически активные вещества, освобождающиеся при образовании комплекса антиген – антитело. В патофизиологической стадии атонической формы бронхиальной астмы развивается спазм гладкой мускулатуры бронхов и бронхиол, увеличивается проницаемость сосудов, происходят повышение слизеобразования в слизистых железах, возбуждение нервных клеток.

Аллергические механизмы являются основным звеном патогенеза бронхиальной астмы, однако на каком-то этапе заболевания включаются механизмы второго порядка, в частности неврогенные и эндокринные. Существует и генетическая предрасположенность к атоническим заболеваниям (около 50 %). Одним из конституциональных генетических признаков является снижение?-адренергической рецепторной чувствительности, что вызывает увеличение чувствительности гладкой мускулатуры бронхиол к действию гистамина, ацетилхолина и тем самым ведет к бронхоспазму. При инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы патогенез связан с аллергией клеточного (замедленного) типа. В механизме данного вида аллергии ведущую роль играют процессы раздражения аллергенами кожных и соединительно-тканных структур и формирование различных видов воспалений. Начальным этапом аллергической реакции клеточного типа является непосредственный специфический контакт сенсибилизированных лимфоцитов с аллергическими агентами на поверхности сенсибилизированных клеток. В гистологической картине наблюдаются черты пролиферации гистиомоноцитарных элементов, создающих структуры туберкулоидного типа, массивная околососудистая инфильтрация мононуклеарными клетками типа средних и малых лимфоцитов. При развитии аллергической реакции клеточного типа, помимо фактора торможения миграции макрофагов, выделяются другие гуморальные факторы (проницаемость лимфатических узлов, лимфотоксин, хемотаксис, кожно-реактивный фактор и др.). Объектами воздействия гуморальных факторов, которые являются биохимическими медиаторами аллергической реакции клеточного типа, могут быть, кроме макрофагов и фибробластов, эпителиальные клетки, эндотелий стенок сосудов, неклеточные элементы (миелин) и др. Аллергическая реакция клеточного типа развивается как ответная реакция на антигены микроорганизмов, но может также возникать по отношению к очищенным белкам и простым химическим веществам в комплексе с аутологичным белком.

В клинической картине бронхиальной астмы ведущую роль играют периодически повторяемые приступы удушья. Они обычно начинаются ночью или рано утром. У ряда больных отмечаются некоторые предвестники: вялость, зуд в носу, заложенность носа или чихание, чувство стеснения в груди. Начинается приступ с мучительного кашля, как правило, сухого (без выделения мокроты), затем появляется типичная одышка экспираторного типа (затруднен выдох). С самого начала приступа дыхание изменяется, становится шумным и свистящим, слышным на расстоянии. Больной старается сохранять состояние покоя, часто принимает сидячее положение в постели или даже на коленях, рефлекторно стараясь увеличить объем легких. Число дыхательных движений урежается до 10 и менее в минуту. На высоте приступа вследствие большого напряжения больной весь покрывается потом. Пауза между вдохом и выдохом исчезает. Грудная клетка находится в положении глубокого вдоха, дыхание становится возможным в основном за счет участия межреберных мышц. Отмечается напряжение мышц брюшного пресса. Во время приступа кожа лица бледнеет, часто отмечается цианоз. При выслушивании над всей поверхностью легких определяются сухие свистящие хрипы. Заканчивается приступ чаще всего кашлем с отделением светлой, вязкой или густой и гнойной мокроты.

Приступы удушья могут быть легкими, средней тяжести и тяжелыми в зависимости от их длительности, возможностей купирования (прекращения) с помощью лекарственных средств, формы бронхиальной астмы, длительности ее течения и наличия сопутствующих заболеваний бронхолегочного аппарата. Бывают случаи, когда приступ бронхиальной астмы не удается купировать в течение 24 ч обычными противоастматическими препаратами. Тогда развивается так называемое астматическое состояние, или астматический статус. В патогенезе астматического состояния при атонической форме бронхиальной астмы основную роль играют отек слизистой оболочки и спазм гладких мышц мелких бронхов. При инфекционной форме наблюдается механическая обструкция просвета бронхов густой вязкой слизью.

Клиническим проявлением при астматическом состоянии является тяжелая экспираторная одышка с очень редким поверхностным дыханием. Кожа становится влажной, цианотичной, с сероватым оттенком. Положение больного вынужденное – сидячее. Дыхательные шумы (хрипы со свистом) ослабевают вплоть до их полного исчезновения («немое легкое»), создавая обманчивое впечатление благополучия. При тяжелом течении астматического статуса развивается гипоксическая кома, которая бывает двух видов: быстро и медленно наступающей. Для быстро протекающей комы характерны ранняя потеря сознания, исчезновение рефлексов, цианоз, частое поверхностное дыхание. Перестают выслушиваться хрипы над легкими, тоны сердца становятся громкими, пульс частый, артериальное давление падает. При медленно протекающей коме все признаки растянуты во времени. Астматическое состояние может осложниться пневмотораксом, ателектазом легочной ткани вследствие закупорки бронхов вязкой мокротой. Прогноз при атонической форме благоприятный. При инфекционной форме он значительно хуже, в этом случае заболевание довольно часто приводит к инвалидности. Причинами летальных исходов явлются злоупотребление некоторыми лекарственными препаратами, лекарственная аллергия (анафилактический шок), синдром отмены у больных, которые длительно получали глюкокортикоидные гормоны, сильные седативные средства.

Данные иммунологических исследований при бронхиальной астме . Аллергические кожно-сенсибилизирующие антитела (или реагины) – это различные виды иммуноглобулинов, обладающих свойствами специфически реагировать с аллергенными субстанциями. Они являются важнейшими видами антител, которые участвуют в механизмах аллергических реакций у человека. Отличиями аллергических антител от «нормальных» глобулинов являются их иммунологическая специфичность и биологические свойства различные аллергические реакции. Аллергические антитела разделяются на повреждающие (агрессивные) антитела-свидетели и блокирующие, которые обусловливают переход состояния аллергии в иммунитет. Наиболее достоверным методом обнаружения реагинов в сыворотке крови больных аллергическими заболеваниями гуморального типа является метод Прауснитца– Кюстнера. При атонической форме астмы получены положительные результаты с бытовыми, пыльцевыми, пищевыми, грибковыми и рядом других аллергенов, а также в ряде случаев при инфекционной форме с бактериальными моновакцинами. Реагины гетерогенны в иммунологическом отношении, часть их связана с JgA и JgJ, но основная масса связана с типом JgE. При бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях в сыворотке крови содержание JgE увеличивается в 4–5 раз. JgE также в очень небольшой концентрации обнаруживаются в слизи носа, бронхов, молозиве и моче. Осложнениями бронхиальной астмы являются эмфизема легких, пневмосклероз, хроническое легочное сердце, легочно-сердечная недостаточность.

Поллинозы (сенная лихорадка)

Это классическое заболевание, которое вызывается пыльцой ветроопыляемых растений. Имеет ярко выраженную сезонность, т. е. обостряется в период цветения растений. Поллинозы вызываются пыльцой деревьев и кустарников (таких, как береза, акация, ольха, орешник, клен, ясень, тополь и др.), луговых, злаковых трав (таких, как тимофеевка, овсяница, мятлик и др.), культурных злаков (таких, как рожь, кукуруза, подсолнечник) и сорняков (таких, как полынь, лебеда, одуванчик и др.). Патогенетически сенная лихорадка является типичным аллергическим заболеванием, протекающим с циркулирующими, гуморальными антителами. Реагины к пыльцевым аллергенам определяются в сыворотке крови, слизистой оболочке носа, мокроте, конъюнктиве.

Клиническими вариантами поллинозов являются ринит, конъюнктивит и астматический бронхит или бронхиальная астма. Возможны и другие варианты, например с нейродермитом, крапивницей. Больные в период обострения жалуются на мучительные и частые приступы чихания с обильным водянистым отделяемым из носовой полости, заложенность и зуд носа, зуд век, слезотечение, резь в глазах, зуд слизистых оболочек носоглотки, гортани, распространенный кожный зуд. Для пыльцевой бронхиальной астмы характерны приступы одышки экспираторного типа, которые сочетаются с симптомами ринита и конъюнктивита. Развиваются симптомы так называемой пыльцевой интоксикации: головная боль, слабость, потливость, озноб, субфебрильная температура. Глаза у больных припухшие, воспаленные, слезящиеся, нос опухший, голос гнусавый. Дыхание через нос затруднено. Течение заболевания может быть сравнительно легким при изолированном рините или конъюнктивите, средней тяжести – при сочетании этих заболеваний и более выраженной картине пыльцевой интоксикации, тяжелым – при присоединении бронхиальной астмы, которая может провоцироваться даже астматическим состоянием.

У больных, страдающим поллинозом, могут возникать непродолжительные обострения и вне периода цветения растений после приема пищевых продуктов, которые имеют общие антигенные свойства с пыльцой деревьев (орехов, березового, вишневого, яблочного соков и других продуктов). Также нетяжелые обострения сенной лихорадки у больных с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта вызывает употребление в пищу злаков в виде хлеба, различных круп, спиртных напитков. Также для больных, страдающих сенной лихорадкой, считается очень опасным употребление в зимний период отваров различных трав для лечения простудных заболеваний. Фитотерапия у таких больных может способствовать тяжелому обострению поллиноза и вызывать приступы бронхиальной астмы.

Лабораторное исследование крови выявляет эозинофилию, лимфоцитоз. В сыворотке крови повышено содержание гистамина, серотонина, ?2– и?-глобулинов. В мокроте больных пыльцевой бронхиальной астмой обнаруживается скопление эозинофилов. У больных пыльцевым астматическим бронхитом и бронхиальной астмой отмечена гиперчувствительность бронхов к ацетилхолину, гистамину. При полинозе возможны осложнения в виде бактериального конъюнктивита, гайморита, фронтита, этмоидита, астматического бронхита и бронхиальной астмы. Больные сенной лихорадкой являются потенциальными астматиками, но в целом имеется достаточное число случаев длительного и довольно благоприятного течения заболевания, когда трудоспособность нарушается только в период цветения растений, а в остальные времена года сохраняется хорошее самочувствие. Больные поллинозом нуждаются в многолетнем наблюдении аллерголога.

Глава 3. Патогенез аллергических реакций немедленного типа

На модели экспериментальной анафилаксии и анафилактического шока выявлены основные закономерности развития аллергических реакций немедленного типа, в развитии которых различают три последовательные стадии (А. Д. Адо): 1) стадия иммунных реакций; 2) стадия патохимических нарушений; 3) стадия патофизиологических нарушений.

§ 88. Стадия иммунных реакций

Стадия иммунных реакций характеризуется накоплением в организме специфических для данного аллергена антител.

Наиболее типичные аллергические антитела - реагины (называемые еще "кожно-сенсибилизирующие антитела" по их способности фиксироваться в коже) относятся к иммуноглобулинам Е. Они легко фиксируются на клетках различных тканей и поэтому называются "цитофильными". Они термолабильны - разрушаются при нагревании до 56°С. Аллерген соединяется с антителом преимущественно на поверхности клеток. Реакция протекает без участия комплемента (рис. 11.1). Этот механизм имеет место при атопических болезнях человека, анафилактических реакциях. Кроме IgE в аллергических реакциях участвуют антитела, относящиеся к классу IgG.

Антитела, относящиеся к классу IgG, образуют комплексы с аллергеном (Аг + Ат) в биологических жидкостях (кровь, лимфа, межклеточная жидкость). Если комплекс образуется в избытке антигена, то он обычно откладывается в сосудистой стенке. Образовавшийся комплекс Аг+Ат может фиксировать на себе комплемент. Компоненты комплемента (С3 и др.) обладают выраженным хемотаксическим действием, т. е. способностью привлекать нейтрофилы. Последние фагоцитируют комплекс и выделяют лизосомальные ферменты (протеазы), разрушающие коллагеновые и эластические волокна, повышающие проницаемость сосудов. Внутри сосудов образуются тромбы. Этот тип реакции имеет место при Феномене Артюса и сывороточной болезни (см. рис. 11. II).

Возможен еще один путь повреждения клеток иммунным комплексом Аг + Ат. В этом случае аллерген (например, антибиотик) фиксируется на клетках (на лейкоцитах и эритроцитах). Циркулирующие антитела образуют комплекс с фиксированным на поверхности клетки аллергеном и повреждают клетку (см. рис. 11. III) . И в этом случае реакция идет при участии комплемента. Такой механизм возможен при проявлениях лекарственной аллергии.

§ 89. Стадия патохимических изменений

Если в сенсибилизированный (т. е. содержащий аллергические антитела) организм повторно попадает специфический аллерген, то между антителом и аллергеном возникает физико-химическая реакция и образуется макромолекулярный иммунный комплекс, состоящий из аллергена и антитела. Фиксируясь в тканях, иммунный комплекс вызывает ряд изменений обмена веществ. Так, изменяется количество поглощенного тканями кислорода, оно сначала увеличивается, затем уменьшается, происходит активация протеолитических и липолитических ферментов и т. д., что приводит к нарушению функции соответствующих клеток. Например, следствием повреждения тучных клеток соединительной ткани, лейкоцитов крови (особенно базофилов) является освобождение из них гистамина, серотонина и некоторых других биологически активных субстанций, медиаторов аллергии.

§ 90. Медиаторы аллергических реакций

• Гистамин. В организме человека и животных гистамин содержится в тучных клетках соединительной ткани, базофилах крови, в меньшей степени - нейтрофильных лейкоцитах, в гладких и поперечных полосатых мышцах, клетках печени, эпителии желудочно-кишечного тракта и др.

  Участие гистамина в механизме аллергии выражается в том, что он вызывает спазм гладких мышц (например, бронхиол, матки, кишечника и пр.) и повышает проницаемость кровеносных капилляров, обусловливая отеки, крапивницу, петехии и др. Кроме того, гистамин повышает гидрофильность волокон рыхлой соединительной ткани, способствуя связыванию воды в тканях и возникновению обширных отеков типа отека Квинке.

  Гистамин участвует в механизмах таких аллергических реакций у человека, как зуд, крапивница, кратковременнные гипотензии. Гипотензивные реакции типа коллапсов (или шока) обусловливаются, кроме того, участием кининов (брадикинин), а стойкий бронхоспазм (при бронхиальной астме) - действием на бронхиальное дерево медленно реагирующей субстанции (МРСА).

• Медленно реагирующая субстанция аллергии (МРСА) - ненасыщенная жирная кислота, содержащая серу, с молекулярной массой 300-500 дальтон. МРСА образуется в тучных клетках под влиянием воздействия аллергена. Она разрушается ферментом арилфосфатазой, которая образуется в эозинофилах. Вещество это вызывает медленное сокращение гладкомышечных органов в противоположность быстрому сокращению, обусловленному гистамином. МРСА вызывает спазм бронхиол человека, ее активность не подавляется антигистаминными веществами и протеолитическими ферментами.
• Серотонин (5-гидроокситриптамин). Сведения об участии серотонина в аллергических реакциях довольно противоречивы. В опытах на животных обнаружено, что у морских свинок, кошек и крыс он вызывает бронхоспазм. У крыс и мышей серотонин освобождается из тучных клеток под влиянием яичного белка, декстрана и некоторых других веществ. Возникает резкий отек мордочки, лапок, яичек - анафилактоидная реакция.

  В аллергических реакциях человека серотонин существенного значения не имеет.

• Фактор хемотаксиса для эозинофилов - это пептид с молекулярной массой 500, освобождается из легких, гладкомышечных органов, тучных клеток под влиянием аллергена и антитела IgE при аллергических реакциях немедленного типа. Освобождение этого фактора; происходит одновременно и параллельно освобождению гистамина и медленнореагирующей субстанции (МРСА) аллергии.
• Брадикинин - полипептид, состоящий из 9 аминокислот. Участие брадикинина в патогенезе аллергических реакций определяется тем, что он расширяет кровеносные капилляры, повышает их проницаемость, понижает тонус артериол и снижает артериальное давление.
• Ацетилхолин - участвует в механизме аллергических реакций преимущественно тех органов и тканей, где холинергические процессы принимают непосредственное участие в нормальных (физиологических) процессах (например, в синапсах вегетативной и центральной нервной системы, в нервах сердца, кишечника и др.). В процессе сенсибилизации изменяется активность холинэстеразы тканей и крови, а при разрешающем введении аллергена усиливается освобождение из тканей ацетилхолина.
• Простагландины Е 1 , Е 2 - участвуют в механизмах аллергических реакций - бронхоспазма, лизиса тучных клеток, высвобождении медиаторов.

§ 91. Механизмы освобождения медиаторов аллергии немедленного типа

Освобождение медиаторов из клетки при аллергии сложный энергозависимый процесс. Разные медиаторы выделяются в разных частях клетки. Медленно реагирующая субстанция выделяется из фосфолипидов клеточных мембран. Гистамин, серотонин, гепарин и фактор хемотаксиса эозинофилов - из гранул тучных клеток. Ацетилхолин выделяется из пузырьков синаптических структур нервных клеток.

Присоединение аллергена к иммуноглобулину Е на поверхности тучных клеток вызывает сначала возбуждающий эффект, конечным результатом которого является высвобождение содержащихся в гранулах тучных клеток медиаторов аллергической реакции. Высвобождение медиаторов тучными клетками является сложным процессом, связанным с потреблением энергии, идущим в присутствии ионов кальция.

Количество высвобождаемых медиаторов сильно зависит от содержания в тучных клетках циклического-3, 5"-монофосфата (цАМФ). Увеличение содержания цАМФ в тучных клетках тормозит высвобождение ими гистамина. Морфологическим отражением высвобождения гистамина является дегрануляция тучных клеток (рис. 12).

Ацетилхолин также вызывает освобождение гистамина, но процесс этот не сопровождается изменениями обмена цАМФ.

Простагландин Е активирует аденилциклазу, вызывает накопление цАМФ и тормозит освобождение гистамина из клеток.

§ 92. Стадия патофизиологических изменений

Патофизиологическая стадия аллергических реакций представляет собой конечное выражение тех иммунных и патохимических процессов, которые имели место после внедрения в сенсибилизированный организм специфического аллергена. Она складывается из реакции поврежденных аллергеном клеток, тканей, органов и организма в целом.

Аллергическое повреждение отдельных клеток хорошо изучено на примере клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов), соединительной ткани (гистиоцитов, тучных клеток и др.). Повреждение распространяется и на нервные, гладкомышечные клетки, сердечную мышцу и т. д.

Ответная реакция каждой из повреждаемых клеток определяется ее физиологическими особенностями. Так в нервной клетке возникают процессы возбуждения и торможения, в миофибриллах гладких мышц - контрактура, в капиллярах усиливается экссудация и эмиграция, зернистые лейкоциты (базофилы и др.) и тучные клетки разбухают и выбрасывают свои гранулы - происходит дегрануляция клетки.

Аллергические повреждения тканей и органов возникают как результат повреждения клеток, составляющих эту ткань, с одной стороны, и как результат нарушения нервной и гуморальной регуляции функций этих органов, с другой. Например, контрактура гладких мышц мелких бронхов дает бронхоспазм и уменьшение просвета воздухоносных путей. Однако в сложном механизме расстройства акта дыхания при бронхиальной астме и возникновении экспираторной одышки участвует и изменение возбудимости дыхательного центра и чувствительных нервных окончаний. Возникает интенсивная секреция слизи, закупоривающей просвет бронхиол, расширение капилляров, оплетающих альвеолы, и повышение проницаемости стенок капилляров.

Существует мнение, что каждый пятый человек в мире хотя бы раз в жизни переносил эпизод аллергии. С проблемой возникновения аллергических реакций в практической деятельности сталкиваются все врачи независимо от специальности. При этом наблюдается неуклонный рост количества людей с атопическим дерматитом, экземой, бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

Возникновение анафилактических реакций: анафилактического шока, астматического статуса, отека Квинке, − может представлять непосредственную угрозу жизни пациента. Понимание ключевых механизмов возникновения реакций гиперчувствительности необходимо врачам всех специальностей. Более подробно о классификации аллергических реакций, а также о патогенезе возникновения анафилаксии читайте на сайт в этой статье.

Что провоцирует возникновение аллергических реакций немедленного типа

Аллергией называется иммунопатологическая реакция организма, которая сопровождается повреждением его собственных тканей.

В основе возникновения аллергических реакций лежит механизм сенсибилизации - повышенной чувствительности организма к определенному антигену.

Антигены подразделяют на экзогенные - поступают из внешней среды, и эндогенные - собственные белки человеческого организма.

Экзогенные аллергены бывают растительного, животного, инфекционного и синтетического происхождения. Они попадают в организм при вдыхании их с пылью, употреблении во время еды, парентеральном введении или механическом контакте с ними. Экзогенные аллергены наиболее часто провоцируют возникновение аллергических реакций немедленного типа.

Эндогенные же аллергены - это собственные белки организма, которые изменили свою структуру под влиянием инфекционных или неинфекционных факторов: вирусов, ожога, ультрафиолетового излучения и т.д.
Классификация аллергических реакций, а также патофизиологические механизмы развития анафилаксии изложены далее в статье.

Классификация аллергических реакций: современные подходы и терминология

Существует несколько подходов к классификации аллергических реакций. В зависимости от скорости манифестации гиперэргического иммунного ответа, различают:
. Аллергические реакции немедленного типа - проявляются на протяжении первых 20 минут после контакта сенсибилизированного организма с аллергеном: например, анафилактический шок;
. Аллергические реакции замедленного типа - манифестируют через 24 часа и больше после контакта сенсибилизированного организма с аллергеном: например, реакция человека на введения туберкулина.

Наиболее информативной является классификация аллергических реакций по Кумбсу и Джеллу, согласно которой выделяют такие типы :
1. Анафилактическия реакция;
2. Цитотоксическия реакция;
3. Иммуннокомплексная реакция;
4. Гиперчувствительность замедленного типа.
В статье подробно описаны патофизиологические аспекты возникновения анафилактических реакций, которые также являются аллергическими реакциями немедленного типа.

Аллергическая реакция первого типа: механизм возникновения анафилаксии

Аллергическая реакция первого типа имеет несколько стадий развития. Следует выделить такие этапы формирования гипервосприимчивости организма к действию антигена:
1. Первичное попадание антигена в организм: например, вдыхание пыли или шерсти животного;
2. Поглощение антигена макрофагами и презентация их
Т-хелперам;
3. Активация Т-хелперами клонов В-лимфоцитов, что приводит к превращению их в плазматические клетки;
4. Продукция плазматическими клетками реагинов - иммуноглобулинов класса Е и G4;
5. Сенсибилизация: распространение реагинов по всему организму с последующей их фиксацией на поверхности базофильных клеток.

Повторное попадание антигена в организм (например, пыли, шерсти животного, медикаментозного средства) приводит к дегрануляции базофилов, содержащих реагины на поверхности, и высвобождению медиаторов анафилактической реакции: гистамина, фактора миграции эозинофилов, лейкотриенов и многих других. Эти биологически активные вещества воздействуют на клетки-мишени, и, в первую очередь - гладкую мускулатуру.

Кроме того, данные медиаторы способны значительно увеличивать проницаемость сосудов. Это может привести к таким последствиям:
. Генерализованная дилатация сосудов (анафилактический шок);
. Спазм гладких мышц бронхов (приступ бронхиальной астмы);
. Массивный отек слизистых оболочек (отек Квинке);
. Спазм гладкой мускулатуры кишечника (диарея).

Воздействие гистамина на нервные окончания приводит к такому проявлению аллергии, как зуд, а расширение мелких артериол вследствие релаксации гладких мышц сосудистой стенки приводит к развитию аллергической сыпи.

Таким образом, становится понятным механизм развития анафилаксии - генерализированной реакции гиперчувствительности сенсибилизированного организма в ответ на повторное попадание антигена.. Читайте другие интересные статьи в разделе «Дерматология».

Смотрите также видео:

Аллергия (греческий allos - другой и ergon - действие) - повышенная чувствительность организма к различным веществам, связанная с изменением его реактивности. Термин был предложен австрийскими педиатрами Пирке и Шиком (С. Pirquet, В. Schick, 1906) для объяснения наблюдаемых ими явлений сывороточной болезни у детей при инфекционных заболеваниях.

Повышенная чувствительность организма при Аллергии специфична, то есть она повышается к тому антигену (или другому фактору), с которым: уже ранее был контакт и который вызвал состояние сенсибилизации. Клинические проявления этой повышенной чувствительности обозначают обычно как аллергические реакции. Аллергические реакции, возникающие у людей или животных при первичном контакте с аллергенами, называют неспецифическими. Одним из вариантов неспецифической аллергии является парааллергия. Парааллергией называют аллергическую реакцию, вызванную каким-либо аллергеном в организме, сенсибилизированном другим аллергеном (напр., положительная кожная реакция на туберкулин у ребенка после прививки ему оспы). Ценный вклад в учение об инфекционной парааллергип внесли работы П. Ф. Здродовского. Примером такой парааллергии является феномен генерализованной аллергической реакции на эндотоксин холерного вибриона (см. Санарелли-Здродовского феномен). Возобновление специфической аллергической реакции после введения неспецифического раздражителя называют металлергией (например, возобновление туберкулиновой реакции у больного туберкулезом после введения ему брюшнотифозной вакцины).

Классификация аллергических реакций

Аллергические реакции делят на две большие группы: реакции немедленного и реакции замедленного типов. Понятие об аллергических реакциях немедленного и замедленного типов впервые возникло в результате клинических наблюдений: Пирке (1906) различал немедленную (ускоренную) и замедленную (растянутую) формы сывороточной болезни, Цинссер (Н. Zinsser, 1921) - быстрые анафилактические и медленные (туберкулиновые) формы кожных аллергических реакций.

Реакциями немедленного типа Кук (R. A. Cooke, 1947) назвал кожные и системные аллергические реакции (дыхательной, пищеварительной и других систем), возникающие через 15-20 минут после воздействия на больного специфического аллергена. Такими реакциями являются кожный волдырь, бронхоспазм, расстройство функции желудочно-кишечного тракта и другое. К реакциям немедленного типа относятся: анафилактический шок (см.), феномен Оувери (см. Кожная анафилаксия), аллергическая крапивница (см.), сывороточная болезнь (см.), неинфекционно-аллергические формы бронхиальной астмы (см.), сенная лихорадка (см. Поллиноз), ангионевротический отек (см. Квинке отек), острый гломерулонефрит (см.) и другое.

Реакции замедленного типа , в отличие от реакций немедленного типа, развиваются в течение многих часов и иногда суток. Они возникают при туберкулезе, дифтерии, бруцеллезе; вызываются гемолитическим стрептококком, пневмококком, вирусом вакцины и другое. Аллергическая реакция замедленного типа в виде повреждения роговицы описана при стрептококковой, пневмококковой, туберкулезной и других инфекциях. При аллергических энцефаломиелитах реакция протекает также по типу замедленной Аллергии. К реакциям замедленного типа относятся и реакции на растительные (примула, плющ и другое), промышленные (урсолы), лекарственные (пенициллин и др.) аллергены при так называемых контактных дерматитах (см.).

Аллергические реакции немедленного типа отличаются от замедленных аллергических реакций по ряду признаков.

1. Немедленные аллергические реакции развиваются через 15-20 минут после контакта аллергена с сенсибилизированной тканью, замедленные - через 24-48 час.

2. Немедленные аллергические реакции характеризуются наличием в крови циркулирующих антител. При замедленных реакциях антитела в крови, как правило, отсутствуют.

3. При реакциях немедленного типа возможен пассивный перенос повышенной чувствительности к здоровому организму с сывороткой крови больного. При замедленных аллергических реакциях такой перенос возможен, но не с сывороткой крови, а с лейкоцитами, клетками лимфоидных органов, клетками экссудата.

4. Реакции замедленного типа характеризуются цитотоксическим или литическим действием аллергена на сенсибилизированные лейкоциты. Для немедленных аллергических реакций это явление не характерно.

5. Для реакций замедленного типа характерно токсическое действие аллергена на культуру ткани, что не типично для немедленных реакций.

Отчасти промежуточное положение между реакциями немедленного и замедленного типа занимает феномен Артюса (см. Артюса феномен), который в начальных стадиях развития стоит ближе к реакциям немедленного типа.

Эволюция аллергических реакций и их проявления в онтогенезе и филогенезе подробно изучались Н. Н. Сиротининым и его учениками. Установлено, что в эмбриональном периоде анафилаксию (см.) у животного вызвать нельзя. В период новорожденности анафилаксия развивается только у зрелорождающихся животных, таких как морские свинки, козы, и все же в более слабой форме, чем у взрослых животных. Возникновение аллергических реакций в процессе эволюции связано с появлением в организме способности вырабатывать антитела. У беспозвоночных способность вырабатывать специфические антитела почти отсутствует. В наибольшей степени это свойство развито у высших теплокровных животных и особенно у человека, поэтому именно у человека аллергические реакции наблюдаются особенно часто и проявления их разнообразны.

В последнее время возник термин «иммунопатология » (см.). К иммунопатологическим процессам относят демиелинизирующие поражения нервной ткани (поствакцинальные энцефаломиелиты, рассеянный склероз и другое), различные нефропатии, некоторые формы воспаления щитовидной железы, яичек; к этим же процессам примыкает обширная группа болезней крови (гемолитическая тромбоцитопеническая пурпура, анемии, лейкопении), объединяемых в раздел иммуногематология (см.).

Анализ фактического материала по изучению патогенеза различных аллергических заболеваний морфологическими, иммунологическими и патофизиологическими методами показывает, что в основе всех заболеваний, объединяемых в группу иммунопатологических, лежат аллергические реакции и что иммунопатологические процессы не имеют принципиальных отличий от аллергических реакций, вызываемых различными аллергенами.

Механизмы развития аллергических реакций

Аллергические реакции немедленного типа

Механизм развития аллергических реакций немедленного типа можно разделить на три тесно связанные друг с другом стадии (по А. Д. Адо): иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую.

Иммунологическая стадия представляет собой взаимодействие аллергенов с аллергическими антителами, то есть реакцию аллерген - антитело. Антитела, вызывающие при соединении с аллергеном аллергические реакции, в ряде случаев имеют преципитирующие свойства, то есть способны осаждаться при реакции с аллергеном, напр. при анафилаксии, сывороточной болезни, феномене Артюса. Анафилактическую реакцию можно вызвать у животного не только путем активной или пассивной сенсибилизации, но и введением в кровь иммунного комплекса аллерген - антитело, приготовленного в пробирке. В патогенном действии образовавшегося комплекса большую роль играет комплемент, который фиксируется иммунным комплексом и активируется.

При другой группе заболеваний (сенная лихорадка, атоническая бронхиальная астма и другое) антитела не обладают свойством осаждаться при реакции с аллергеном (неполные антитела).

Аллергические антитела (реагины) при атонических заболеваниях у человека (см. Атопия) не образуют с соответствующим аллергеном нерастворимых иммунных комплексов. Очевидно, они не фиксируют комплемента, и патогенное действие осуществляется без его участия. Условием возникновения аллергической реакции в этих случаях является фиксация аллергических антител на клетках. Наличие аллергических антител в крови больных с атоническими аллергическими заболеваниями можно определить реакцией Прауснитца-Кюстнера (см. Прауснитца-Кюстнера реакция), которая доказывает возможность пассивного переноса повышенной чувствительности с сывороткой крови от больного на кожу здорового человека.

Патохимическая стадия . Последствием реакции антиген - антитело при аллергических реакциях немедленного типа являются глубокие изменения в биохимизме клеток и тканей. Резко нарушается активность целого ряда ферментных систем, необходимых для нормальной жизнедеятельности клеток. В результате освобождается ряд биологически активных веществ. Важнейшим источником биологически активных веществ являются тучные клетки соединительной ткани, выделяющие гистамин (см.), серотонин (см.) и гепарин (см.). Процесс освобождения этих веществ из гранул тучных клеток протекает в несколько стадий. Вначале происходит «активная дегрануляция» с затратой энергии и активацией ферментов, затем освобождение гистамина и других веществ и обмен ионов между клеткой и окружающей средой. Освобождение гистамина происходит также из лейкоцитов (базофилы) крови, что можно использовать в лабораторных условиях для диагностики Аллергии. Гистамин образуется путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина и может содержаться в организме в двух видах: непрочно связанный с тканевыми белками (например, в тучных клетках и базофплах, в виде непрочной связи с гепарином) и свободный, физиологически активный. Серотонин (5-гидрокситриптамин) в большом количестве содержится в тромбоцитах, в тканях пищеварительного тракта Н нервной системы, у ряда животных в тучных клетках. Биологически активным веществом, играющим важную роль в аллергических реакциях, является также медленно действующая субстанция, химическая природа которой не раскрыта окончательно. Есть данные, что она представляет собой смесь глюкозидов нейраминовой кислоты. Во время анафилактического шока освобождается также брадикинин. Он относится к группе кининов плазмы и образуется из брадикининогена плазмы, разрушается ферментами (кининазы), образуя неактивные пептиды (см. Медиаторы аллергических реакций). Кроме гистамина, серотонина, брадикинина, медленно действующей субстанции, при аллергических реакциях освобождаются такие вещества, как ацетилхолин (см.), холин (см.), норадреналин (см.) и др. Тучные клетки выбрасывают преимущественно гистамин и гепарин; в печени образуются гепарин, гистамин; в надпочечниках - адреналин, норадреналин; в тромбоцитах - серотонин; в нервной ткани - серотонин, ацетплхолин; в легких - медленно действующая субстанция, гистамин; в плазме - брадикинин и так далее.

Патофизиологическая стадия характеризуется функциональными нарушениями в организме, развивающимися вследствие реакции аллерген - антитело (или аллерген - реагин) и освобождения биологически активных веществ. Причиной этих изменений является как непосредственное воздействие иммунологической реакции на клетки организма, так и многочисленные биохимические посредники. Например, гистамин при внутрикожной инъекции способен вызывать так наз. «тройной ответ Льюиса» (зуд на месте введения, эритема, волдырь), который характерен для кожной аллергической реакции немедленного типа; гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры, серотонин - изменение кровяного давления (подъем или падение, в зависимости от исходного состояния), сокращение гладкой мускулатуры бронхиол и пищеварительного тракта, сужение более крупных кровеносных сосудов и расширение мелких сосудов и капилляров; брадикинин способен вызывать сокращение гладких мышц, вазодилатацию, положительный хемотаксис лейкоцитов; к влиянию медленно действующей субстанции особенно чувствительна мускулатура бронхиол (у человека).

Функциональные изменения в организме, их сочетание и составляют клиническую картину аллергического заболевания.

В основе патогенеза аллергических заболеваний очень часто лежат те или иные формы аллергического воспаления с различной локализацией (кожа, слизистая оболочка, дыхательный, пищеварительный тракт, нервная ткань, лимфатические железы, суставы и так далее, нарушение гемодинамики (при анафилактическом шоке), спазм гладкой мускулатуры (бронхоспазм при бронхиальной астме).

Аллергические реакции замедленного типа

Замедленная Аллергия развивается при вакцинациях и различных инфекциях: бактериальных, вирусных и грибковых. Классическим примером такой Аллергии является туберкулиновая гиперчувствительность (см. Туберкулиновая аллергия). Роль замедленной Аллергии в патогенезе инфекционных заболеваний наиболее демонстративна при туберкулезе. При местном введении туберкулезных бактерий сенсибилизированным животным возникает сильная клеточная реакция с казеозным распадом и образованием полостей - феномен Коха. Многие формы туберкулеза можно рассматривать как феномен Коха на месте суперинфекции аэрогенного или гематогенного происхождения.

Одним из видов замедленной Аллергии является контактный дерматит. Его вызывают разнообразные низкомолекулярные вещества растительного происхождения, промышленные химикаты, лаки, краски, эпоксидные смолы, моющие препараты, металлы и металлоиды, косметические средства, лекарства и другое. Для получения контактного дерматита в эксперименте наиболее часто применяют сенсибилизацию животных аппликациями на кожу 2,4-динитрохлорбензола и 2,4-динитрофторбензола.

Общим признаком, объединяющим все виды контактных аллергенов, является их способность соединяться с белком. Такое соединение происходит, вероятно, через ковалентную связь со свободными амино- и сульфгидрильными группами белков.

В развитии аллергических реакций замедленного типа также можно выделить три стадии.

Иммунологическая стадия. Неиммунные лимфоциты после контакта с аллергеном (например, в коже) по кровеносным и лимф, сосудам переносятся в лимфатические узлы, где трансформируются в богатую РНК клетку - бласт. Бласты, размножаясь, превращаются вновь в лимфоциты, способные «узнавать» свой аллерген при повторном контакте. Некоторые из специфически «обученных» лимфоцитов транспортируются в вилочковую железу. Контакт такого специфически сенсибилизированного лимфоцита с соответствующим аллергеном активирует лимфоцит и вызывает освобождение ряда биологически активных веществ.

Современные данные о двух клонах лимфоцитов крови (В- и Т-лимфоциты) позволяют по-новому представить их роль в механизмах аллергических реакций. Для реакции замедленного типа, в частности при контактном дерматите, необходимы Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты). Все воздействия, снижающие содержание Т-лимфоцитов у животных, резко подавляют гиперчувствительность замедленного типа. Для реакции немедленного типа необходимы В-лимфоциты как клетки, способные превращаться в иммунокомпетентные клетки, вырабатывающие антитела.

Имеются сведения о роли гормональных влияний вилочковой железы, принимающих участие в процессе «обучения» лимфоцитов.

Патохимическая стадия характеризуется освобождением сенсибилизированными лимфоцитами ряда биологически активных веществ белкового и полипептидного характера. К ним относятся: фактор переноса, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, лимфоцитотоксин, бластогенный фактор, фактор, усиливающий фагоцитоз; фактор хемотаксиса и, наконец, фактор, предохраняющий макрофаги от повреждающего действия микроорганизмов.

Реакции замедленного типа не затормаживаются антигистаминными средствами. Они угнетаются кортизолом и адренокортикотропным гормоном, передаются пассивно только мононуклеарными клетками (лимфоцитами). Иммунологическая реактивность реализуется в значительной части этими клетками. В свете этих данных становится понятным давно известный факт увеличения содержания лимфоцитов в крови при различных видах бактериальной Аллергии.

Патофизиологическая стадия характеризуется изменениями в тканях, которые развиваются под действием указанных выше медиаторов, а также в связи с непосредственным цитотоксическим и цитолитическим действием сенсибилизированных лимфоцитов. Важнейшим проявлением этой стадии является развитие различных видов воспаления.

Физическая аллергия

Аллергическая реакция может развиться в ответ на воздействие не только химического, но и физического раздражителя (тепло, холод, свет, механический или лучевой факторы). Так как физическое раздражение само по себе не вызывает образования антител, выдвинуты различные рабочие гипотезы.

1. Речь может идти о возникающих в организме под влиянием физического раздражения веществах, то есть о вторичных, эндогенных аутоаллергенах, берущих на себя роль сенсибилизирующего аллергена.

2. Образование антител начинается под влиянием физического раздражения. Высокомолекулярные вещества и полисахариды могут индуцировать ферментативные процессы в организме. Возможно, они стимулируют образование антител (наступление сенсибилизации), прежде всего сенсибилизирующих кожу (реагинов), которые под влиянием специфических физических раздражений активизируются, причем эти активированные антитела наподобие энзима или катализатора (как сильные либераторы гистамина и других биологически активных агентов) вызывают освобождение тканевых веществ.

Близко к этой концепции стоит гипотеза Кука, согласно которой спонтанный сенсибилизирующий кожу фактор является энзимоподобным фактором, простетическая группа его образует с сывороточным белком непрочный комплекс.

3. Согласно клонально-селекционной теории Бернета предполагается, что физические раздражения точно так же, как и химические, могут вызвать пролиферацию «запретного» клона клеток или мутации иммуно-лотчески компетентных клеток.

Тканевые изменения при аллергии немедленного и замедленного типа

Морфология Аллергии немедленного и замедленного типа отражает различные гуморальные и клеточные иммунологические механизмы.

Для аллергических реакций немедленного типа, возникающих при воздействии на ткань комплексов антиген - антитело, характерна морфология гиперергического воспаления, которому свойственны быстрота развития, преобладание альтеративных и сосудисто-экссудативных изменений, медленное течение пролиферативно-репаративных процессов.

Установлено, что альтеративные изменения при Аллергии немедленного типа связаны с гистопатогенным эффектом комплемента иммунных комплексов, а сосудисто-экссудативные - с выбросом вазоактивных аминов (медиаторов воспаления), прежде всего гистамина и кининов, а также с хемотаксическим (лейкотаксическим) и дегранулирующим (в отношении тучных клеток) действием комплемента. Альтеративные изменения преимущественно касаются стенок сосудов, парапластической субстанции и волокнистых структур соединительной ткани. Они представлены плазматическим пропитыванием, мукоидным набуханием и фибриноидным превращением; крайним выражением альтерации является характерный для аллергических реакций немедленного типа фибриноидный некроз. С ярко выраженными плазморрагическими и сосудисто-экссудативными реакциями связано появление в зоне иммунного воспаления грубодисперсных белков, фибриногена (фибрина), полиморфноядерных лейкоцитов, «переваривающих» иммунные комплексы, и эритроцитов. Поэтому наиболее характерен для таких реакций фибринозный или фибринозно-геморрагический экссудат. Пролиферативно-репаративные реакции при Аллергии немедленного типа отсрочены и выражены слабо. Они представлены пролиферацией клеток эндотелия и перителия (адвентиции) сосудов и во времени совпадают с появлением мононуклеарно-гистиоцитарных макрофагальных элементов, что отражает элиминацию иммунных комплексов и начало иммунорепаративных процессов. Наиболее типично динамика морфологических изменений при Аллергии немедленного типа представлена при феномене Артюса (см. Артюса феномен) и реакции Оувери (см. Кожная анафилаксия).

В основе многих аллергических заболеваний человека лежат аллергические реакции немедленного типа, которые протекают с преобладанием альтеративных или сосудисто-экссудативных изменений. Например, сосудистые изменения (фибриноидный некроз) при системной красной волчанке (рис. 1), гломерулонефрите, узелковом периартериите и другое, сосудисто-экссудативные проявления при сывороточной болезни, крапивнице, отеке Квинке, сенной лихорадке, крупозной пневмонии, а также полисерозиты, артриты при ревматизме, туберкулезе, бруцеллезе и другое.

Механизм и морфология гиперчувствительности в значительной мере определяются природой и количеством антигенного раздражителя, длительностью его циркуляции в крови, положением в тканях, а также характером иммунных комплексов (циркулирующий или фиксированный комплекс, гетерологичный или аутологичный, образованный местно за счет соединения антител со структурным антигеном ткани). Поэтому оценка морфологических изменений при аллергии немедленного типа, их принадлежность к иммунной реакции требуют доказательств с помощью иммуноги-стохимического метода (рис. 2), который позволяет не только говорить об иммунной природе процесса, но и идентифицировать компоненты иммунного комплекса (антиген, антитело, комплемент) и установить их качество.

Для аллергии замедленного типа имеет большое значение реакция сенсибилизированных (иммунных) лимфоцитов. Механизм их действия в значительной мере гипотетичен, хотя факт гистопатогенного эффекта, вызываемого иммунными лимфоцитами в культуре тканей или в аллотрансплантате, не вызывает сомнений. Полагают, что лимфоцит вступает в контакт с клеткой-мишенью (антигеном) при помощи антителоподобных рецепторов, имеющихся на его поверхности. Показана активация лизосом клетки-мишени при взаимодействии ее с иммунным лимфоцитом и «передача» им клетке-мишени Н3-тимидиновой метки ДНК. Однако слияния мембран этих клеток даже при глубоком внедрении лимфоцитов в клетку-мишень не происходит, что убедительно доказано с помощью микрокинематографического и электронномикроскопического методов.

Помимо сенсибилизированных лимфоцитов, в аллергических реакциях замедленного типа участвуют макрофаги (гистиоциты), которые вступают в специфическую реакцию с антигеном при помощи цитофильных антител, адсорбированных на их поверхности. Взаимоотношения иммунного лимфоцита и макрофага не выяснены. Установлены лишь тесные контакты этих двух клеток в виде так называемых цитоплазматических мостиков (рис. 3), которые выявляются при электронномикроскопическом исследовании. Возможно, цитоплазматические мостики служат для передачи макрофагом информации об антигене (в виде РНК или комплексов РНК-антиген); возможно, лимфоцит со своей стороны стимулирует активность макрофага или проявляет по отношению к нему цитопатогенное действие.

Считают, что аллергическая реакция замедленного типа имеет место при всяком хроническом воспалении вследствие высвобождения аутоантигенов из распадающихся клеток и тканей. Морфологически между аллергией замедленного типа и хроническим (межуточным) воспалением много общего. Однако сходство этих процессов - лимфогистиоцитарная инфильтрация ткани в сочетании с сосудисто-плазморрагическими и паренхиматозно-дистрофическими процессами - не отождествляет их. Доказательства причастности клеток инфильтрата к сенсибилизированным лимфоцитам могут быть найдены при гистоферментохимическом и электронномикроскопическом исследованиях: при аллергических реакциях замедленного типа установлено повышение активности кислой фоефатазы и дегидрогеназ в лимфоцитах, увеличение объема их ядер и ядрышек, увеличение количества полисом, гипертрофия аппарата Гольджи.

Противопоставление морфологических проявлений гуморального и клеточного иммунитета в иммунопатологических процессах не оправдано, поэтому сочетания морфологических проявлений аллергии немедленного и замедленного типа вполне естественны.

Аллергия при лучевом поражении

Проблема аллергии при лучевом поражении имеет два аспекта: действие радиации на реакции повышенной чувствительности и роль аутоаллергии в патогенезе лучевой болезни.

Действие радиации на реакции гиперчувствительности немедленного типа наиболее детально исследовано на примере анафилаксии. В первые недели после облучения, проведенного за несколько дней до сенсибилизирующей инъекции антигена, одновременно с сенсибилизацией или в первые сутки после нее, состояние гиперчувствительности ослаблено или не развивается совсем. Если же разрешающая инъекция антигена проводится в более поздний период после восстановления антителогенеза, то развивается анафилактический шок. Облучение, проведенное через несколько дней или недель после сенсибилизации, на состояние сенсибилизированности и на титры антител в крови не влияет. Действие радиации на клеточные реакции гиперчувствительности замедленного типа (например, аллергические пробы с туберкулином, тулярином, бруцеллином и так далее) характеризуется теми же закономерностями, однако эти реакции несколько более радиорезистентны.

При лучевой болезни (см.) проявление анафилактического шока может быть усиленным, ослабленным или измененным в зависимости от периода болезни и клинической симптоматики. В патогенезе лучевой болезни определенную роль играют аллергические реакции облученного организма по отношению к экзогенным и эндогенным антигенам (аутоантигенам). Поэтому десенсибилизирующая терапия оказывается полезной при лечении как острых, так и хронических форм лучевых поражений.

Роль эндокринной и нервной систем в развитии аллергии

Изучение роли эндокринных желез в развитии аллергии проводили путем их удаления у животных, введения различных гормонов, изучения аллергенных свойств гормонов.

Гипофиз-надпочечники

Данные о влиянии гормонов гипофиза и надпочечников на аллергию противоречивы. Однако большинство фактов говорит о том, что аллергические процессы протекают более тяжело на фоне надпочечниковой недостаточности, вызванной гипофиз- или адреналэктомией. Глюкокортикоидные гормоны и АКТГ, как правило, не тормозят развития аллергических реакций немедленного типа, и только длительное их введение или применение больших доз в той или иной степени угнетает их развитие. Аллергические реакции замедленного типа хорошо подавляются глюкокортикоидами и АКТГ.

Антиаллергическое действие глюкокортикоидов связано с торможением продукции антител, фагоцитоза, развития воспалительной реакции, понижением тканевой проницаемости.

Очевидно, также снижается выделение биологически активных медиаторов и уменьшается чувствительность к ним тканей. Аллергические процессы сопровождаются такими обменными и функциональными изменениями (гипотензия, гипогликемия, повышение чувствительности к инсулину, эозинофилия, лимфоцитоз, увеличение концентрации ионов калия в плазме крови и снижение концентрации ионов натрия), которые свидетельствуют о наличии глюкокортикоидной недостаточности. Установлено, однако, что при этом не всегда выявляется недостаточность коры надпочечников. На основании этих данных В. И. Пыцкий (1968) выдвинул гипотезу о вненадпочечниковых механизмах глюкокортикоидной недостаточности, вызываемой увеличением связывания кортизола белками плазмы крови, потерей чувствительности клеток к кортизолу или усилением метаболизма кортизола в тканях, что ведет к снижению в них эффективной концентрации гормона.

Щитовидная железа

Считают, что нормальная функция щитовидной железы является одним из основных условий развития сенсибилизации. Тиреопдэктомированных животных можно сенсибилизировать только пассивно. Тиреоидэктомия ослабляет сенсибилизацию и анафилактический шок. Чем меньше времени между разрешающим введением антигена и тиреоидэктомией, тем меньше ее влияние на интенсивность шока. Тиреоидэктомия перед сенсибилизацией тормозит появление преципитпнов. Если параллельно с сенсибилизацией давать гормоны щитовидной железы, то образование антител увеличивается. Есть сведения, что гормоны щитовидной железы усиливают туберкулиновую реакцию.

Вилочковая железа

Роль вилочковой железы в механизме аллергических реакций изучается в связи с новыми данными о роли этой железы в иммуногенезе. Как известно, вил очковая железа играет большую роль в организации лимфатической системы. Она способствует заселению лимфатических желез лимфоцитами и регенерации лимфатического аппарата после различных его повреждений. Вилочковая железа (см.) играет существенную роль в формировании аллергии немедленного и замедленного типа и прежде всего у новорожденных. У крыс, тимэктомированных сразу же после рождения, не развивается феномен Артюса к последующим инъекциям бычьего сывороточного альбумина, хотя неспецифическое местное воспаление, вызванное, например, скипидаром, под влиянием тимэктомии не изменяется. У взрослых крыс после одновременного удаления вилочковой железы и селезенки происходит торможение немедленных аллергических реакций. У таких животных, сенсибилизированных лошадиной сывороткой, наблюдается отчетливое торможение анафилактического шока на внутривенное введение разрешающей дозы антигена. Установлено также, что введение мышам экстракта вилочковой железы эмбриона свиньи вызывает гипо- и агаммаглобулинемию.

Раннее удаление вилочковой железы вызывает также торможение развития всех аллергических реакций замедленного типа. У мышей и крыс после неонатальной тимэктомии не удается получить местных замедленных реакций на очищенные белковые антигены. Аналогичный эффект оказывают многократные инъекции антитимусной сыворотки. У новорожденных крыс после удаления вилочковой железы и сенсибилизации убитыми туберкулезными микобактериями туберкулиновая реакция на 10-20-й день жизни животного менее выражена, чем у контрольных неоперированных животных. Ранняя тимэктомия у цыплят значительно удлиняет период отторжения гомотрансплантата. Такое же влияние оказывает тимэктомия на новорожденных кроликов и мышей. Пересадка вилочковой железы или клеток лимфатических узлов восстанавливает иммунологическую компетентность лимфоидных клеток реципиента.

Многие авторы связывают развитие аутоиммунных реакций с нарушением функции вилочковой железы. Действительно, у тимэктомированных мышей с вилочковыми железами, пересаженными от доноров со спонтанной гемолитической анемией, наблюдаются аутоиммунные расстройства.

Половые железы

О влиянии половых желез на Аллергию имеется много гипотез. Согласно одним данным, кастрация вызывает гиперфункцию передней доли гипофиза. Гормоны же передней доли гипофиза уменьшают интенсивность аллергических процессов. Известно также, что гиперфункция передней доли гипофиза приводит к стимуляции функции надпочечников, являющейся непосредственной причиной увеличения резистентности к анафилактическому шоку после кастрации. Другая гипотеза предполагает, что кастрация вызывает недостаток половых гормонов в крови, что также уменьшает интенсивность аллергических процессов. Беременность, как и эстрогены, может подавлять кожную реакцию замедленного типа при туберкулезе. Эстрогены тормозят у крыс развитие экспериментального аутоиммунного тиреоидита и полиартрита. Подобного действия нельзя получить, применяя прогестерон, тестостерон.

Приведенные данные говорят о несомненном влиянии гормонов на развитие и течение аллергических реакций. Влияние это не является изолированным и реализуется в виде комплексного действия всех желез внутренней секреции, а также различных отделов нервной системы.

Нервная система

Нервная система принимает непосредственное участие в каждой из стадий развития аллергических реакций. Кроме того, нервная ткань сама может явиться источником аллергенов в организме после воздействия на нее различных повреждающих агентов, в ней может развертываться аллергическая реакция антигена с антителом.

Локальное нанесение антигена на моторную область коры больших полушарий сенсибилизированных собак вызывало мышечную гипотонию, а иногда повышение тонуса и спонтанные сокращения мышц на стороне, противоположной аппликации. Воздействие антигена на продолговатый мозг вызывало понижение артериального давления, нарушение дыхательных движений, лейкопению, гипергликемию. Нанесение антигена на область серого бугра гипоталамуса приводило к значительному эритроцитозу, лейкоцитозу, гипергликемии. Введенная первично гетерогенная сыворотка оказывает возбуждающее действие на кору больших полушарий головного мозга и подкорковые образования. В период сенсибилизированного состояния организма ослабляется сила возбудительного процесса, ослабляется процесс активного торможения: ухудшается подвижность нервных процессов, снижается предел работоспособности нервных клеток.

Развитие реакции анафилактического шока сопровождается значительными изменениями электрической активности коры головного мозга, подкорковых ганглиев и образований промежуточного мозга. Изменения электрической активности возникают с первых секунд введения чужеродной сыворотки и в дальнейшем носят фазовый характер.

Участие вегетативной нервной системы (см.) в механизме анафилактического шока и различных аллергических реакций предполагали многие исследователи при экспериментальном изучении явлений аллергии. В дальнейшем соображения о роли вегетативной нервной системы в механизме аллергических реакций высказывались также многими клиницистами в связи с изучением патогенеза бронхиальной астмы, аллергических дерматозов и других заболеваний аллергической природы. Так, исследования патогенеза сывороточной болезни показали существенное значение нарушений вегетативной нервной системы в механизме этого заболевания, в частности существенное значение вагус-фазы (понижение кровяного давления, резко положительный симптом Ашнера, лейкопения, эозинофилия) в патогенезе сывороточной болезни у детей. Развитие учения о медиаторах передачи возбуждения в нейронах вегетативной нервной системы и в различных нейроэффекторных синапсах также нашло отражение в учении об аллергии и существенно продвинуло вперед вопрос о роли вегетативной нервной системы в механизме некоторых аллергических реакций. Наряду с известной гистаминной гипотезой механизма аллергических реакций появились холинергическая, дистоническая и прочие теории механизма аллергических реакций.

При изучении аллергической реакции тонкого кишечника кролика был обнаружен переход значительных количеств ацетилхолина из связанного состояния в свободное. Взаимоотношения медиаторов вегетативной нервной системы (ацетилхолин, симпатин) с гистамином в ходе развития аллергических реакций не выяснены.

Имеются данные о роли как симпатического, так и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в механизме развития аллергических реакций. По некоторым данным, состояние аллергической сенсибилизации выражается вначале в виде преобладания тонуса симпатической нервной системы, который затем сменяется парасимпатикотонией. Влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы на развитие аллергических реакций изучалось как хирургическими, так и фармакологическими методами. Исследования А. Д. Адо и Т. Б. Толпегиной (1952) показали, что при сывороточной, а также при бактериальной аллергии в симпатической нервной системе наблюдается повышение возбудимости к специфическому антигену; воздействие антигена на сердце соответственно сенсибилизированных морских свинок вызывает освобождение симпатина. В условиях опытов с изолированным и перфузирусмым верхним шейным симпатическим узлом у кошек, сенсибилизированных лошадиной сывороткой, введение специфического антигена в ток перфузии вызывает возбуждение узла и соответственно сокращение третьего века. Возбудимость узла к электрическому раздражению и к ацетилхолину после белковой сенсибилизации увеличивается, а после воздействия разрешающей дозы антигена падает.

Изменение функционального состояния симпатической нервной системы является одним из наиболее ранних выражений состояния аллергической сенсибилизации животных.

Увеличение возбудимости парасимпатических нервов при белковой сенсибилизации установили многие исследователи. Установлено, что анафилотоксин возбуждает окончания парасимпатических нервов гладкой мускулатуры. Чувствительность парасимпатической нервной системы и иннервируемых ею органов к холину и ацетилхолину в процессе развития аллергической сенсибилизации увеличивается. По гипотезе Данпелополу (D. Danielopolu, 1944), анафилактический (парафилактический) шок рассматривают как состояние повышения тонуса всей вегетативной нервной системы (амфотония по Даниелополу) с увеличением выделения адреналина (симпатина) и ацетилхолина в кровь. В состоянии сенсибилизации увеличивается выработка как ацетилхолина, так и симпатина. Анафилактоген вызывает неспецифическое воздействие - освобождение в органах ацетилхолина (прехолина) и специфическое действие - продукцию антител. Накопление антител вызывает специфическую филаксию, а накопление ацетилхолина (прехолина) вызывает неспецифическую анафилаксию, или парафилаксию. Анафилактический шок рассматривают как «гипохолинэстеразный» диатез.

Гипотеза Даниелополу в целом не принята. Однако имеются многочисленные факты о тесной связи между развитием состояния аллергической сенсибилизации и изменением функционального состояния вегетативной нервной системы, например резкое увеличение возбудимости холинергических иннервационных аппаратов сердца, кишечника, матки и других органов к холину и ацетилхолину.

По А. Д. Адо, различают аллергические реакции холинергического типа, при которых ведущим процессом являются реакции холинергических структур, реакции гистаминергнческого типа, при которых гистамин играет ведущую роль, реакции симпатергического типа (предположительно), где ведущим медиатором является симпатии, и, наконец, различные реакции смешанного типа. Не исключается возможность существования и таких аллергических реакций, в механизме которых ведущее место займут иные биологически активные продукты, в частности медленно реагирующая субстанция.

Роль наследственности в развитии аллергии

Аллергическая реактивность в значительной мере определяется наследственными особенностями организма. На фоне наследственной предрасположенности к аллергии в организме под влиянием окружающей среды формируется состояние аллергической конституции, или аллергического диатеза. Близки к нему экссудативный диатез, эозинофильный диатез и др. Аллергическая экзема у детей и экссудативный диатез часто предшествуют развитию бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний. Лекарственная аллергия возникает в три раза чаще у больных с аллергической реактивностью (крапивница, поллиноз, экзема, бронхиальная астма и другое).

Изучение наследственной отягощенностн у больных с различными аллергическими заболеваниями показало, что около 50% из них имеют в ряде поколений родственников с теми или иными проявлениями Аллергии. У 50,7% детей с аллергическими заболеваниями также имеется наследственная отягощенность в отношении аллергии. У здоровых лиц Аллергия в наследственном анамнезе отмечается не более чем в 3-7%.

Следует подчеркнуть, что наследуется не аллергическое заболевание как таковое, а только предрасположение к самым различным аллергическим заболеваниям, и если у обследованного больного имеется, например, крапивница, то у его родственников в различных поколениях Аллергия может выражаться в форме бронхиальной астмы, мигрени, отека Квинке, ринита и так далее. Попытки обнаружить закономерности наследования предрасположения к аллергическим заболеваниям показали, что оно наследуется как рецессивный признак по Менделю.

Влияние наследственного предрасположения на возникновение аллергических реакций наглядно демонстрируется на примере изучения аллергии у однояйцовых близнецов. Описаны многочисленные случаи совершенно тождественных проявлений аллергии у однояйцовых близнецов к одному и тому же набору аллергенов. При титровании аллергенов по кожным пробам у однояйцовых близнецов обнаруживаются совершенно тождественные титры кожных реакций, а также одинаковое содержание аллергических антител (реагинов) к аллергенам, вызывающим заболевание. Эти данные показывают, что наследственная обусловленность аллергических состояний представляет важный фактор формирования аллергической конституции.

При изучении возрастных особенностей аллергической реактивности отмечаются два подъема числа аллергических заболеваний. Первый - в самом раннем детском возрасте - до 4-5 лет. Он определяется наследственной предрасположенностью к аллергическому заболеванию и проявляется по отношению к пищевым, бытовым, микробным аллергенам. Второй подъем наблюдается в периоде полового созревания и отражает завершение формирования аллергической конституции под влиянием фактора наследственности (генотип) и окружающей среды.

Библиография

Адо А. Д. Общая аллергология, М., 1970, библиогр.; Здродовский П. Ф. Современные данные об образовании защитных антител, их регуляция и неспецифическая стимуляция, Журн. микр., эпид. и иммун., №5, с. 6, 1964, библиогр.; Зильбер Л. А. Основы иммунологии, М., 1958; Многотомное руководство по патологической физиологии, под ред. Н. И. Сиротинина, т. 1, с. 374, М., 1966, библиогр.; Мошковский Ш. Д. Аллергия и иммунитет, М., 1947, библиогр.; Воrdet J. Le mécanisme de l"anaphylaxie, С. R. Soc. Biol. (Paris), t. 74, p. 225, 1913; Bray G. Recent advances in allergy, L., 1937, bibliogr.; Cooke R. A. Allergy in theory and practice, Philadelphia - L., 1947, bibliogr.; Gay F. P. Agents of disease and host resistance, L., 1935, bibliogr.; Immunopathologie in Klinik und Forschung und das Problem der Autoantikörper, hrsg. v. P. Miescher u. К. О. Vorlaender, Stuttgart, 1961, Bibliogr.; Metalnikoff S. Études sur la spermotoxine, Ann. Inst. Pasteur, t. 14, p. 577, 1900; Pirquet C. F. Klinische Studien über Vakzination vmd vakzinale Allergic, Lpz., 1907; Urbach E. a. Gottlieb P. M. Allergy, N. Y., 1946, bibliogr.; Vaughan W. T. Practice of allergy, St Louis, 1948, bibliogr.

Тканевые изменения при А.

Вurnet F. M. Cellular immunology, Cambridge, 1969, bibliogr.; Clarke J. A., Salsbury A. J. a. Willоughbу D. A. Some scanning electronmicroscope observations on stimulated lymphocytes, J. Path., v. 104, p. 115, 1971, bibliogr.; Cottier H. u. a. Die zellularen Grundlagen der immunbiologischen Reizbcantwortung, Verb, dtsch. path. Ges., Tag. 54, S. 1, 1971, Bibliogr.; Mediators of cellular immunity, ed. by H. S. Lawrence a. M. Landy, p. 71, N. Y. - L., 1969; Nelson D. S. Macrophages and immunity, Amsterdam - L., 1969, bibliogr.; Schoenberg M. D. a. o. Cytoplasmic interaction between macrophages and lymphocytic cells in antibody synthesis, Science, v. 143, p. 964, 1964, bibliogr.

А. при лучевом поражении

Клемпарская Н. Н., Львицына Г. М. и Шальнова Г. А. Аллергия и радиация, М., 1968, библиогр.; Петров Р. В. и Зарецкая Ю. М. Радиационная иммунология и трансплантация, М., 1970, библиогр.

В. А. Адо; Р. В. Петров(рад.), . В. В. Серов (пат. ан.).