Генетический анализ крови с целью исключения гемохроматоза. Гемохроматоз: что это такое, симптомы, причины, лечение, признаки. Симптомы начальной стадии развития

Этиология и встречаемость наследственного гемохроматоза . Наследственный гемохроматоз (MIM №235200) - болезнь накопления железа, встречающаяся у некоторых лиц с гомозиготными или компаундными гетерозиготными мутациями в гене HFE. Большинство пациентов (90-95%) с наследственным гемохроматозом гомозиготны по мутации Cys282Tyr; оставшиеся 5-10% больных - компаундные гетерозиготы по Cys282Tyr и другой мутации, His63Asp. Гомозиготность по мутации His63Asp не ведет к клиническому гемохроматозу, если нет дополнительных причин перегрузки железом.

Частота носительства у белой популяции Северной Америки составляет приблизительно 11% по Cys282Tyr и приблизительно 27% для His63Asp, это означает, что примерно 1 из 330 человек - гомозигота по мутации Cys282Tyr и еще 1 из 135 - ком-паундная гетерозигота по патогенным мутациям в гене HFE. Частота этих мутаций гораздо более низкая среди монголоидов, негроидов и американских индейцев.

Клиническую пенетрантность наследственного гемохроматоза определить трудно; оценки изменяются от 10 до 70%, в зависимости от того, определяется ли наследственный гемохроматоз как органная патология, вызванная накоплением железа, или биохимическим подтверждением повышения насыщения ферритина и уровня трансферрина.

В семейных исследованиях , например, от 75 до 90% гомозиготных родственников больных оказались бессимптомными. Популяционные исследования оценивают пенетрантность наследственного гемохроматоза на основе биохимического подтверждения от 25 до 50%, но пенетрантность может быть более высокой, если выполняется биопсия печени для выявления скрытого цирроза.

Независимо от того, какова пенетрантность , ясно, что мужчины поражаются более часто, чем женщины, и сложные гетерозиготы Cys282Tyr/His63Asp имеют значительно более низкий риск наследственного гемохроматоза, чем гомозиготы Cys282Tyr. Хотя точная величина пенетрантности у гомозигот Cys282Tyr требует окончательного определения, ясно, что пенетрантность неполная.

Патогенез наследственного гемохроматоза

Наследственный - заболевание, связанное с избытком железа. Запасы железа определяются в основном поглощением его из пищи энтероцитами тонкого кишечника и выходом эндогенного железа из макрофагов, фагоцитирующих эритроциты.

Освобождение железа энтероцитами и макрофагами регулируется циркулирующим гормоном обмена железа, гепсидином, синтезируемым в печени и блокирующим поглощение железа, когда его достаточно. Мутантный белок HFE создает помехи сигналам гепсидина, что приводит к стимуляции энтероцитов и макрофагов к выбросу железа. Таким образом, организм продолжает усваивать железо и использовать его повторно, несмотря на его избыток.

Симптоматика избытка железа развивается лишь у небольшого числа лиц с двумя мутациями в гене HFE. Ранние симптомы включают утомляемость, боли в суставах, снижение либидо и боли в животе. Дополнительные признаки - выявление при обычном обследовании повышенного насыщения трансферрина железом или ферритина. Поздние признаки избытка железа - гепатомегалия, цирроз, печеночно-клеточная карцинома, сахарный диабет, кардиомиопатия, гипогонадизм, артрит и повышенная пигментация кожи. У мужчин симптомы появляются в возрасте 40-60 лет.

Считают, что у женщин симптоматика проявляется вдвое или в десять раз реже, чем у мужчин, симптомы могут не проявиться даже в постменопаузе. Прогноз для пациентов, диагностированных и начавших лечение до развития цирроза печени, отличный. Больные циррозом, получающие эффективное лечение кровопусканиями, все же имеют 10-30% риска развития опухоли печени.

Особенности фенотипических проявлений наследственного гемохроматоза :
Возраст начала: 40-60 лет у мужчин; в постменопаузе у женщин
Утомляемость, слабость, гиперпигментация («бронзовая кожа»), сахарный диабет, цирроз, кардиомиопатия
Высокая насыщенность трансферрина сыворотки железом
Высокий ферритин сыворотки

Лечение наследственного гемохроматоза

Индивидуумам с генотипом группы риска следует ежегодно контролировать уровень ферритина сыворотки крови. Если содержание ферритина превышает 50 нг/мл, показано кровопускание для удаления некоторого количества крови и поддержания рекомендованной нормальной концентрации ферритина. Кровопускание повторяют до тех пор, пока не будет достигнута нормальная концентрация ферритина. Невозможность достичь нормальной концентрации ферритина в течение 3 мес от начала кровопусканий - плохой прогностический признак.

Как только концентрация ферритина станет ниже 50 нг/ мл, поддерживающие кровопускания проводят каждые 3-4 мес у мужчин и каждые 6-12 мес у женщин. Больным с клиническими проявлениями и начальной концентрацией ферритина более 1000 нг/мл выполняют биопсию печени для уточнения наличия цирроза. Кровопускания пациентам с биохимическими отклонениями необходимо проводить еженедельно, пока гематокрит не составит 75% начального, а концентрация ферритина станет ниже 50 нг/мл.

Риски наследования наследственного гемохроматоза

Наследственный гемохроматоз - аутосомно-рецессивное заболевание с неполной пенетрантностью. Сибсы больного имеют 25% шанс иметь две мутации. Ребенок больного - облигатный носитель с 5% риском иметь две мутации, если оба родителя европеоиды. Из-за очень низкой пенетрантности этой болезни тотальный популяционный скрининг на наличие мутаций гена HFE не считают целесообразным.

Тем не менее из-за распространенности заболевания , неточной определенности пенетрантности и доступности легкого и эффективного лечения, может оказаться оправданным однократное определение насыщения трансферрина сыворотки и концентрации ферритина среди взрослых мужчин северо-европейского происхождения.

Пример наследственного гемохроматоза . С.Ф., 30-летний ранее здоровый мужчина европейского происхождения, направлен на консультацию в клинику генетики, поскольку у его 55-летнего отца только что диагностирован цирроз печени, вызванный наследственным гемохроматозом. Анамнестические сведения и данные медицинского осмотра в норме.

Насыщение трансферрина железом оказалось 48% (в норме 20-50%). Уровень ферритина сыворотки крови также в норме (< 300 нг/мл), активность аминотрансфераз печени не нарушена. Учитывая, что отец С.Ф. - облигатный носитель гемохроматоза, а его мать имела популяционный риск быть носительницей 11%, априорный риск унаследовать два мутантных аллеля HFE 5,5%. С.Ф. решил проверить свой ген HFE на наличие двух частых вариантов гемохроматоза.

• Что такое Гемохроматоз
• Что провоцирует Гемохроматоз
• Симптомы Гемохроматоза
• Диагностика Гемохроматоза
• Лечение Гемохроматоза
• К каким докторам следует обращаться если у Вас Гемохроматоз

Что такое Гемохроматоз

Первичный гемохроматоз (ПГХ) - это аутосомно-рецессивное, HLA-ассоциированное заболевание, обусловленное генетическим дефектом, характеризующимся нарушением обмена веществ, при котором наблюдается усиленное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.

Что провоцирует Гемохроматоз

Впервые заболевание было описано М. Troisier в 1871 г. как симптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени, связанным с накоплением железа в организме. В 1889 г. Reclinghausen ввел термин «гемохроматоз», отражающий одну из особенностей болезни: необычную окраску кожи и внутренних органов. Было установлено, что железо вначале накапливается в паренхиматозных клетках печени, а затем может откладываться и в других органах (поджелудочной железе, сердце, суставах, гипофизе).

Распространенность. Популяционно-генетические исследования изменили представление о ПГХ как о редком заболевании. Распространенность гена ПГХ составляет 0,03-0,07 % - так, до недавнего времени наблюдалось 3-8 случаев на 100 тыс. населения. Среди белого населения частота гомозиготности составляет 0,3 %, частота гетерозиготного носительства 8-10 %. В связи с улучшением диагностики отмечается рост заболеваемости. Частота заболеваемости среди жителей европейского сообщества составляет в среднем 1: 300. По данным ВОЗ 10 % населения имеют предрасположенность к гемохроматозу. Мужчины болеют приблизительно в 10 раз чаще, чем женщины.

Патогенез (что происходит?) во время Гемохроматоза

В норме в организме содержится около 4 г железа, из них г в составе гемоглобина, миоглобина, каталазы и других дыхатель-bix пигментов или ферментов. Запасы железа составляют 0,5 г, из них часть находятся в печени, но при гистологическом исследовании на железо обычными методами они не видны. В норме дневной рацион человека содержит около 10-20 мг железа (90 % в свободном стоянии, 10 % в соединении с гемом), из которых всасывается 1-1,5 мг.

Количество всосавшегося железа зависит от его запасов в организме: чем выше потребность, тем больше железа всасывается. Всасывание происходит главным образом в верхних отделах тонкой кишки и является активным процессом, при котором железо может переноситься далее против градиента концентрации. Однако механизмы переноса неизвестны.

В клетках слизистой оболочки кишки железо находится в цитозоле. Некоторая его часть связывается и хранится в виде ферритина который впоследствии либо используется, либо теряется в результате слущивания эпителиальных клеток. Часть железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базолатеральную мембрану клетки и связывается с трансферрином, основным транспортным белком железа в крови. В клетках железо откладывается в виде ферритина - комплекса белка апоферритина с железом. Скопления распавшихся молекул ферритина представляют собой гемосидерин. Приблизительно треть запасов железа в организме находится в виде гемосидерина, количество которого увеличивается при заболеваниях, связанных с избыточным накоплением железа.

При гемохроматозе всасывание железа в пищеварительном тракте увеличивается до 3,0-4,0 мг. Таким образом, в течение 1 года его избыточное количество, откладывающееся в клетках печени, поджелудочной железы, сердца и других органах и тканях, составляет примерно 1 г. В конечном итоге внутри- и внеклеточные пулы организма становятся перенасыщенными железом, что позволяет свободному железу вступать в токсические внутриклеточные реакции. Являясь сильным окислительно-восстановительным веществом, железо создает свободные гидроксильные радикалы, которые, в свою очередь, разрушают макромолекулы липидов, белков и ДНК.

Повышенное накопление железа в печени характеризуется:

• Фиброзом и циррозом печени с первоначальным преимущественным накоплением железа в паренхиматозных клетках, в меньшей степени - в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах.
• Отложением железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз.
• Повышенным поглощением железа, что ведет к его адсорбции и накоплению.

Заболевание связано с так называемыми миссенс-мутациями, т. е. мутациями, вызывающими изменение смысла кодона и приводящими к остановке биосинтеза белка.

Генетическая природа ПГХ подтверждена М. Simon и соавт. в 1976 г., выявившими у представителей европейской популяции тесную ассоциацию заболевания с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости. Для клинической экспрессии необходимо наличие у больного двух аллелей ПГХ (гомозиготность). Присутствие одного общего с больным HLA-гаплотипа указывает на гетерозиготное носительство аллели ПГХ. У таких лиц могут обнаруживаться косвенные признаки, указывающие на повышенное содержание железа в организме, и отсутствие клинически значимых симптомов. Гетерозиготное носительство гена преобладает над гомозиготным. В случае если оба родителя являются гетерозиготами, возможен псевдодоминантный тип наследования. У гетерозигот абсорбция железа обычно несколько повышена, выявляется небольшое увеличение железа в сыворотке крови, однако опасной для жизни перегрузки микроэлементом не наблюдается. В то же время если гетерозиготы страдают другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа, то возможно появление клинико-морфологических признаков патологического процесса.

Тесная связь заболевания с HLA-антигенами позволила локализовать ген, ответственный за ПГХ, расположенный на коротком плече хромосомы 6, вблизи локуса А системы HLA и связанный с аллелем A3 и гаплотипами A3 В7 или A3 В14. Данный факт послужил основанием для исследований, направленных на его идентификацию.

Наследственный гемохроматоз первоначально считался простым моногенным заболеванием. В настоящее время по генному дефекту и клинической картине выделяют 4 формы ПГХ:

• классический аутосомно-рецессивный HFE-1;
• ювенильный HFE-2;
• HFE-3, связанный с мутацией в трансферриновом рецепторе 2-го типа;
• аутосомно-доминантный гемохроматоз HFE-4.

Идентификация гена HFE (ассоциированного с развитием гемохрома-тоза) явилась важным моментом в понимании сущности заболевания. Ген HFE кодирует структуру протеина, состоящего из 343 аминокислот, строение которого сходно с молекулой системы МНС класса I. лиц, страдающих гемохроматозом, выявлены мутации в этом гене. Носители аллеля C282Y в гомозиготном состоянии среди этнических русских насчитывается не менее 1 на 1000 человек. О роли HFE в метаболизме железа свидетельствует взаимодействие HFE с рецептором трансферрина (TfR). Ассоциация HFE с TfR снижает сродство этого рецептора к трансферрину, связанному с железом. При мутации С282У HFE вообще не способен связываться с TfR, а при мутации H63D аффинность к TfR снижается в меньшей степени. Трехмерная структура HFE была исследована при помощи рентгеновской кристаллографии, что дало повод установить характер взаимодействия между HFE и легкой цепью 2т, а также определить локализацию мутаций, характерных для гемохроматоза.

Мутация С282У приводит к разрыву дисульфидной связи в домене, имеющем важное значение в формировании правильной пространственной структуры белка и его связывания с 2т. Наибольшее количество белка HFE вырабатывается в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме роль белка HFE в крип-тонных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином. У здорового человека повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TfR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушить TfR-опосредованный захват железа криптальными клетками и, таким образом, формировать ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме.

Из-за снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1, в результате чего усиливается захват железа. Основным звеном патогенеза является генетический дефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечнике при нормальном поступлении его с пищей. Доказана генетическая связь с системой HLA-A. Исследование неравновесности сцепления с использованием этих маркеров показало связь гемохроматоза с Аз, В7, Bt4, D6 Siosh D6 S126O.

Дальнейшие исследования в этом направлении и анализ гаплотипов позволяют считать, что ген расположен между D6 S2238 и D6 S2241. Предполагаемый ген гемохроматоза гомологичен HLA, и мутация, по-видимому, затрагивает функционально важную область. Ген, контролирующий содержание железа в организме, расположен локусе A3HLA в 6-й хромосоме. Данный ген кодирует структуру белка, взаимодействующего с рецептором трансферрина и снижающего сродство рецептора к комплексу трансферринжелезо. Таким образом, мутация HFE-гена нарушает трансферрин-опосредованный захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме, что, со своей стороны, приводит к повышенной выработке железосвязывающего белка DCT-1 в ворсинках энтероцитов и как следствие - к повышенному захвату железа.

Потенциальная токсичность объясняется его способностью как металла с переменной валентностью запускать ценные свободнорадикальные реакции, приводящие к токсическому повреждению органелл и генетических структур клетки, повышенному синтезу коллагена и развитию опухолей. У гетерозигот выявляют небольшое повышение уровня железа в сыворотке крови, но не обнаруживают избыточного накопления железа или повреждения тканей.

Однако это может произойти, если гетерозиготы страдают и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа.

Вторичный гемохроматоз чаще развивается на фоне заболеваний крови, поздней кожной порфирии, частых гемотрансфузий, приема железосодержащих препаратов.

Симптомы Гемохроматоза

Особенности клинических проявлений:

Клинические проявления заболевания развиваются после наступления зрелого возраста, когда запасы железа в организме достигают 20-40 г и более.

В развитии заболевания различают три стадии:

• без наличия перегрузки железом при генетической предрасположенности;
• перегрузка железом без клинических проявлений;
• стадия клинических проявлений.

Начало болезни постепенное. В начальной стадии на протяжении ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудение, снижение половой функции у мужчин. Часто отмечается боль в правом подреберье, суставах в связи с хондрокальцинозом крупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, яичек.

Развернутая стадия заболевания характеризуется классической триадой. пигментацией кожи, слизистых оболочек, циррозом печени и диабетом.

Пигментация - один из частых и ранних симптомов гемохроматоза. Ее выраженность зависит от давности процесса. Бронзовый, дымчатый оттенок кожи более виден на открытых частях тела (лице, шее, РУКах), на ранее пигментированных местах, в подмышечных впадинах, на половых органах.

У большинства пациентов железо в первую очередь откладывается в печени. Увеличение печени наблюдается почти у всех больных. Консистенция печени плотная, поверхность гладкая, в ряде случаев отдается ее болезненность при пальпации. Спленомегалия выявляйся у 25-50 % больных. Внепеченочные знаки встречаются редко Парный диабет наблюдается у 80 % больных. Часто он инсулин-зависимый.

Наблюдаются эндокринные расстройства в виде гипофункции гипофиза, эпифиза, надпочечников, щитовидной железы (1/3 больных) половых желез. Различные виды эндокринопатий встречаются более чем у 80 % больных. Самой частой формой патологии является сахарный диабет.

Отложение железа в сердце при ПГХ наблюдается в 90-100 % случаев, однако клинические проявления поражения сердца обнаруживаются лишь у 25-35 % больных. Кардиомиопатия сопровождается увеличением размеров сердца, нарушениями ритма, постепенным развитием рефрактерной сердечной недостаточности.

Возможно сочетание гемохроматоза с артропатией, хондрокальцинозом, остеопорозом с кальциурией, нервно-психическими расстройствами, туберкулезом, поздней кожной порфирией.

Выделяют латентный (включающий больных с генетической предрасположенностью и минимальной перегрузкой железом), с выраженными клиническими проявлениями, и терминальный гемохроматоз. Чаще встречаются гепатопатическая, кардиопатическая, эндокринологическая формы: соответственно, медленно прогрессирующая, быстро-прогрессирующая и форма с молниеносным течением.

Латентная стадия ПГХ наблюдается у 30-40 % больных, что выявляется в ходе семейно-генетического обследования родственников пациентов или при популяционном скрининге. У части указанных лиц старшей возрастной группы имеются минимальная симптоматика в виде незначительной слабости, повышенной утомляемости, чувства тяжести в правом подреберье, пигментации кожных покровов на открытых участках тела, снижения либидо, незначительной гепатомегалии.

Стадия развернутых клинических проявлений характеризуется наличием астеновегетативного синдрома, абдоминальной боли, иногда довольно интенсивной, артралгий, снижением либидо и потенции у 50 % мужчин и аменореей у 40 % женщин. Кроме того, могут наблюдаться потеря массы тела, кардиалгии и сердцебиение. При объективном обследовании выявляются гепатомегалия, меланодермия, нарушение функции поджелудочной железы (инсулинзависимый сахарный диабет).

В терминальной стадии ПГХ наблюдаются признаки декомпенсации органов и систем в виде формирования портальной гипертензйй, развития печеночно-клеточной, а также право- и левожелудочковой сердечной недостаточности, диабетической комы, истощения. Причинами смерти таких больных, как правило, являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, печеночно-клеточная и сердечная недостаточность, асептический перитонит, диабетическая кома.

У таких пациентов существует предрасположенность к развитию опухолевого процесса (риск его развития у лиц старше 55 лет повышается в 13 раз по сравнению с общей популяцией).

Ювенильный гемохроматоз - редкая форма заболевания, возникает в молодом возрасте (15-30 лет) и характеризуется выраженной перегрузкой железом, сопровождающейся симптоматикой поражения печени и сердца.

Диагностика Гемохроматоза

Особенности диагностики:

Диагностика основывается на множественных органных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенном содержании железа, экскреции железа с мочой, высокой концентрации трансферрина, ферритина в сыворотке крови. Диагноз вероятен при сочетании с сахарным диабетом, кардиомиопатией, гипогонадизмом и типичной кожной пигментацией. Лабораторными критериями служат гиперферремия, повышение индекса насыщения трансферрина (более 45 %). Резко увеличиваются уровень ферритина в сыворотке крови, экскреция железа с мочой (десфераловая проба). После внутримышечного введения 0,5 г десферала выделение железа возрастает до 10 мг/сут (при норме 1,5 мг/сут), коэффициент НТЖ (железо/ОЖСС) повышается. С внедрением в практику генетического тестирования увеличилось количество лиц с наличием гемохроматоза без клинических признаков перегрузки железом. Проводят исследование на наличие мутаций C282Y/H63D в группе риска по развитию перегрузки железом. Если пациент является гомозиготным носителем C282Y/H63D, диагноз наследственного гемохроматоза может считаться установленным.

Среди неинвазивных методов исследования депонирование микроэлемента в печени может быть определено с помощью МРТ. В основе метода лежит снижение интенсивности сигнала печени, перегруженной железом. При этом степень снижения интенсивности сигнала пропорциональна запасам железа. Метод позволяет определить избыточное отложение железа в поджелудочной железе, сердце и других органах.

При биопсии печени наблюдается обильное отложение железа, дающего положительную реакцию Перлса. При спектрофотометрическом исследовании содержание железа составляет свыше 1,5 % от сухой массы печени. Важное значение придается количественному измерению уровня железа в биоптатах печени методом атомно-абсорбционной спектрометрии с последующим исчислением печеночного индекса железа. Индекс представляет соотношение концентрации железа в печени (в мкмоль/г сухого веса) возрасту больного (в годах). При ПГХ уже на ранних стадиях этот показатель равен или превышает 1,9-2,0 и не достигает указанной величины при других состояниях, характеризующихся гемосидерозом печени.

В латентной стадии заболевания функциональные пробы печени практически не изменяются, а по данным гистологического исследования, наблюдаются гемосидероз 4-й степени, фиброз портальных трактов без выраженных признаков воспалительной инфильтрации.

На стадии развернутых клинических проявлений гистологические изменения печени обычно соответствуют пигментному септальному или мелкоузловому циррозу с массивными депозитами гемосидерина в гепатоцитах и менее значительными в макрофагах, эпителии желчных протоков.

При гистологическом исследовании в терминальной стадии заболевания выявляется картина генерализованного гемосидероза с поражением печени (по типу моно- и мультилобулярного цирроза), сердца, поджелудочной, щитовидной, слюнных и потовых желез, надпочечников, гипофиза и других органов.

Перегрузка железом наблюдается при ряде врожденных или приобретенных состояний с которыми необходимо дифференцировать ПГХ.

Классификация и причины развития состояния перегрузки железом:

• Семейные или врожденные формы гемохроматоза:
  • Врожденный HFE-ассоциированный гемохроматоз:
    • гомозиготность по C282Y;
    • смешанная гетерозиготность по C282Y/H63D.
  • врожденный HFE-неассоциированный гемохроматоз.
  • Ювенильный гемохроматоз.
  • Перегрузка железом у новорожденных.
  • Аутосомно-доминантный гемохроматоз.
• Приобретенная перегрузка железом:
  • Гематологические заболевания:
    • анемии на фоне перегрузки железом;
    • большая талассемия;
    • сидеробластная анемия;
    • хронические гемолитические анемии.
• Хронические заболевания печени:
  • гепатит С;
  • алкогольная болезнь печени;
  • неалкогольный стеатогепатит.

Заболевание необходимо также дифференцировать с патологией крови (талассемия, сидеробластная анемия, наследственная атрансферри-немия, микроцитарная анемия, поздняя кожная порфирия), заболеваниями печени (алкогольное поражение печени, хронический вирусный гепатит, неалкогольный стеатогепатит).

Лечение Гемохроматоза

Особенности лечения гемохроматоза:

Показана диета, богатая белками, без продуктов, содержащих железо.

Наиболее доступным способом удаления избытка железа из организма являются кровопускания. Обычно удаляется 300-500 мл крови с частотой 1-2 раза в неделю. Число кровопусканий рассчитывается в зависимости от уровня гемоглобина, гематокрита крови, ферритина, величины избытка железа. При этом учитывается, что в 500 мл крови содержится 200-250 мг железа, главным образом в составе гемоглобина эритроцитов. Кровопускания продолжают до развития у больного анемии легкой степени. Модификацией данной экстракорпоральной методики является цитаферез (ЦА) (удаление клеточной части крови с возвратом аутоплазмы в замкнутом контуре). Кроме механического удаления форменных элементов крови, ЦА обладает детоксикационным действием и способствует уменьшению выраженности дегенеративно-воспалительных процессов. Каждому больному проводится 8-10 сеансов ЦА с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию с использованием ЦА или гемоэксфузий в количестве 2-3 сеансов в течение 3 мес.

Медикаментозное лечение основано на использовании дефероксамина (десферал, десферин) по 10 мл 10 % раствора внутримышечно или внутривенно капельно. Препарат обладает высокой специфической активностью к ионам Fe3+. При этом 500 мг десферала способны Удалить из организма 42,5 мг железа. Длительность курса составляет 20-40 дней. Одновременно проводят лечение цирроза, сахарного диабета и сердечной недостаточности. Часто наблюдаемый анемический синдром у больных ПГХ при наличии избыточного содержания железа в ткани печени ограничивает применение эфферентной терапии. В нашей клинике разработана схема применения рекомбинантного эритропоэтина на фоне ЦА. Препарат способствует повышенной утилизации железа из депо организма, за счет чего происходит снижение общих запасов микроэлемента, повышение уровня гемоглобина. Реомбинантный эритропоэтин вводится в дозе 25 мкг/кг массы тела на фоне сеансов ЦА, проводимых 2 раза в неделю в течение 10-15 нед.

Прогноз:

Прогноз определяется степенью и длительностью перегрузок.

Течение болезни длительное, особенно у пожилых людей. Своевременная терапия продлевает жизнь на несколько десятилетий. Выживаемость в течение 5 лет у леченых больных в 2,5-3 раза выше, чем у нелеченых. Риск развития ГЦК у больных ПГХ при наличии цирроза печени увеличивается в 200 раз. Наиболее часто смерть наступает вследствие печеночной недостаточности.

У пациентов обнаруживается мутация A77D (превращение аланина в аспарагиновую кислоту) в гене SLC40A1 (локус 2q32), кодирующем синтез транспортного белка ферропортина. Возраст начала заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 - у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом.

• Эпидемиология гемохроматоза

  Заболеваемость среди жителей европейского сообщества гемохроматозом составляет от 1:300 до 1:10-12 человек.

  Показатели заболеваемости гемохроматозом среди представителей негроидной расы ниже, чем у людей других этнических групп (0,14:1000 населения); в то же время, например, среди испанцев эти значения выше: 0,27:1000 населения.

  Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения. Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (гемохроматоз I типа): C282Y и H63D.

  В США частота первичного гемохроматоза составляет 1:200-500 населения. В 5,4% случае обнаруживается мутация C282Y в гене HFE; в 13.5% - мутация H63D. Гомозиготами по мутации C282Y являются 0,25% населения; гомозиготами по мутации H63D - 1,89%.

  В мире гомозиготами по мутациям C282Y и H63D являются 1,9 и 8,1% населения соответственно. Гемохроматоз I типа часто встречается у жителей Северной Европы. Так, примерно 93% населения Ирландии являются гомозиготными по мутации C282Y.

  За последние 20 лет выявлена высокая распространенность наследственного гемохроматоза у людей с человеческим лейкоцитарным антигеном HLА-А3, -В7, -В14, -А11 (72-78% HLА-А3 и 20-22% HLА-В14).

  Мужчины (в основном в возрасте 40-60 лет) болеют чаще женщин (1,8-3:1). В США частота возникновения заболевания составляет 0,034% среди женщин и 0,68% у мужчин.

  У мужчин чаще, чем у женщин возникают такие серьезные осложнения наследственного гемохроматоза, как: сахарный диабет (15,9 и 7,4% соответственно), цирроз печени (25,6 и 13,8% соответственно). У женщин чаще, чем у мужчин наблюдается утомляемость (64,8 и 425 соответственно) и гиперпигментация кожи (48 и 44,9% соответственно).

  Клинические симптомы гемохроматоза развиваются у мужчин в возрасте старше 40 лет (средний возраст начала заболевания - 51 год); у женщин - после 50 лет (средний возраст начала заболевания - 66 лет).

  Смертность от гемохроматоза составляет 1,7:10 тыс. летальных случаев. По результатам аутопсии этот показатель выше: 3:210 тыс. летальных случаев.

  Показатели смертности от гемохроматоза выше у детей и у пациентов в возрасте старше 50 лет (5,6: 1млн. населения). Основными причинами смерти являются: цирроз , рак печени , сердечная недостаточность .

• Метаболизм железа

  Важная роль железа для организма человека установлена еще в XVIII в. Железо незаменимо в процессах кроветворения и внутриклеточного обмена. Этот элемент входит в состав гемоглобина крови , отвечающего за транспорт кислорода и выполнение окислительных реакций. Железо, являясь составной частью миоглобина и гемоглобина, входит в состав цитохромов и ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных реакциях. Подробнее: Железо .

  Нормальные запасы железа в организме составляют 300–1000 мг для взрослых женщин и 500–1500 мг для взрослых мужчин.

  Суточная потребность в железе составляет 10 мг у мужчин и 20 мг у женщин. Считается, что оптимальная интенсивность поступления железа составляет 10-20 мг/сутки. Дефицит железа может развиться, если поступление этого элемента в организм будет менее 1 мг/сутки.

  Количество железа в организме изменяется в зависимости от веса, концентрации гемоглобина, пола и размера депо. Самое большое депо – гемоглобин, в частности в циркулирующих эритроцитах. Запасы железа здесь варьируют в соответствии с массой тела, полом и концентрацией гемоглобина крови и составляют примерно 57% от всего железа, содержащегося в организме человека. Например, человек, весящий 50 кг, чья концентрация гемоглобина крови – 120 г/л имеет содержание гемового железа 1,1 г. Количества негемового запаса железа, содержащегося в форме ферритина и гемосидерина также зависит от возраста, пола, размера тела, а кроме того, от его потери (от кровотечения), беременности или перегрузки железом (при гемохроматозе). Тканевой пул железа включает миоглобин и крошечную, но эссенциальную фракцию железа в ферментах. Примерно 9% железа содержится в в миоглобине. Существует "лабильный пул" – быстрый компонент рециркуляции, который не имеет определенного анатомического или клеточного местоположения.

  Адекватные питание и терапия должна не только исправить дефицит поступления железа, но также восполнить утерянные запасы железа. Безопасное потребление железа при диетическом питании – до 45 мг/сут.

  Ежедневные потери железа составляют примерно 1 мг в день. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечника (0,3 мг/сут), микрокровотечения и потери с желчью. Железо также теряется при десквамации эпителиальных клеток кожи и в меньшей степени с мочой (менее 0,1 мг/сут).

  У здоровых людей компенсация этих потерь происходит путем абсорбции железа из пищи. Нормальный баланс железа поддерживается в значительной степени регулированием его всасывания. Поступившее неорганическое железо, солюбилизируется и ионизируется кислым желудочным соком, а также редуцируется до железистой и хелатной форм. Вещества, которые формируют низкомолекулярное хелатное железо (такие как аскорбиновая кислота, сахар и аминокислоты), способствуют всасыванию железа. Нормальная желудочная секреция содержит фактор стабилизации и вероятно эндогенный комплекс, который помогает замедлить осаждение поступающего с пищей железа в щелочном pH тонкой кишки.

  Двухвалентная форма железа более растворима, чем трехвалентная его форма. Таким образом, двухвалентное железо легче пересекает слизистый слой с тем, чтобы достигнуть щеточной каймы тонкой кишки. Там оно окисляется до трехвалентного железа прежде, чем поступит в энтероцит.

  В мембране эпителиальной клетки железо связывается с рецепторным белком, который перемещает его в клетку. Апотрансферрин цитозоля кишечных эпителиоцитов может ускорять абсорбцию железа. Скорость увеличивается при дефиците железа и, вероятно, это играет регулирующую роль, облегчая всасывание железа, когда потребность в нем увеличивается.

  Большая часть железа, которое абсорбируется из просвета кишки, быстро проникает через эпителиоциты в форме небольших молекул. Железо, поступившее в плазму, окисляется церулоплазмином, который функционирует как ферроксидаза, и затем захватывается трансферрином . Этим путем обычно проходит 20–30 мг железа в сутки. Часть цитозольного железа, которая превышает быструю транспортную вместимость, объединяется с апоферритином, формируя ферритин . Некоторое количество железа из ферритина позже может быть пущено в циркуляцию, но большее количество остается в клетках слизистой оболочки, пока они не слущиваются в просвет кишечника. Прямое поступление железа в лимфатические сосуды незначительно. Ферритин синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основными депо железа в организме. Скорость синтеза ферритина регулируется внутриклеточным содержанием железа, а часть образованного ферритина путем активной секреции или обратного эндоцитоза попадает в циркуляцию, причем количество циркулирующего в крови ферритина соответствует запасам железа.

  Таким образом транспорт и депонирование железа осуществляются трансферрином , трансферриновым рецептором и ферритином.

  К внеклеточным соединениям железа относят также лактоферрин, близкий по структуре к трансферрину, и гемсвязывающий белок - гемопексин.

  Основным регулятором баланса железа является уровень абсорбции железа в ЖКТ. При дефиците железа в организме процесс абсорбции усиливается, а при избытке снижается. Всасывание железа происходит в тонком кишечнике и особенно интенсивно в энтероцитах двенадцатиперстной кишки.

  Процесс всасывания железа начинается с миграции полипотентных клеток-предшественников, находящихся внутри кишечных крипт, на ворсинки. На заключительном этапе клетки-предшественники превращаются в зрелые эритроциты, способные к транспорту железа.

  Метаболизм железа в организме здорового человека.

  В ЖКТ абсорбируется всего 1 мг/сут железа. Поэтому основная потребность в железе удовлетворяется за счет его реутилизации из распадающихся эритроцитов, поддерживая постоянство баланса железа в организме, причем процессы реутилизации протекают достаточно интенсивно.

  После абсорбции из ЖКТ железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с трансферрином . В дальнейшем комплекс железо-трансферрин взаимодействует с рецептором 1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоетических клетках.

  Период полужизни комплекса железо-трансферрин не превышает 60-90 мин. При усиленном эритропоэзе период полужизни комплекса сокращается до 10-15 мин. В нормальных условиях большая часть железа (поступающего из кишечника (5%) и из рециклажа старых эритроцитов системы мононуклеарных макрофагов (95%)), транспортируемого троансферрином, переводится в костный мозг, где оно участвует в синтезе гемоглобина.

  В костном мозге комплекс железо-трансферрин проникает в цитоплазму предшественников эритроцитов, в которых железо высвобождается из комплекса и встраивается в порфириновое кольцо гема. Гем включается в гемоглобин и в составе нового эритроцита железо покидает костный мозг.

  Процесс транспортировки железа трансферрином в костный мозг осуществляется 10-20 раз в сутки. Ежедневно в организме взрослого человека обновляется 0,8% циркулирующих эритроцитов. В каждом 1 мл крови содержится 1 мг элементарного железа. Не утилизированное предшественниками эритроцитов железо запасается в селезенке, печени и костном мозге в виде ферритина.

  При избытке пищевого или медикаментозного железа, несмотря на уменьшение его всасывания в процентном отношении, развивается перегрузка железом, последствия которой клинически манифестируют при гемолитических состояниях, частых гемотрансфузиях и у больных с гемохроматозом.

Доминирование одного из них (чаще цирроза печени) характерно для ранней стадии заболевания, развернутая симптоматика обычно наблюдается в терминальной стадии.

По мере прогрессирования болезни развиваются следующие клинические синдромы:

• Осложнения гемохроматоза

  При прогрессировании заболевания, после формирования у пациента цирроза печени, течение гемохроматоза может осложниться возникновением печеночной недостаточности .

  Почти у 30 % больных гемохроматозом развивается рак печени. Частота этого осложнения с возрастом увеличивается. Гепатоцеллюлярная карцинома является частой причиной смерти при гемохроматозе. А риск ее появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции. Рак печени обнаруживается у больных с уже развившимся циррозом печени . Однако вероятность его возникновения рака не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения.

  К осложнениям гемохроматоза также относятся: аритмии , инфаркт миокарда , застойная сердечная недостаточность , кровотечения из расширенных вен пищевода, диабетическая и печеночная комы (наблюдаются редко).

  Пациенты с гемохроматозом склонны к возникновению различных инфекций (в том числе и к развитию сепсиса), которые могут вызываться микроорганизмами, редко поражающими здоровых людей (например, Yersenia enterocolitica и Vibrio vulnificus).

Печень у больных гемохроматозом увеличена, плотная, гладкая и нередко болезненная. Печень может быть увеличена и при отсутствии жалоб или при неизмененных функциональных печеночных пробах.

В конечной стадии заболевания развивается макронодулярный цирроз печени; у 30-50% больных наблюдается спленомегалия.

• Симптомы гемохроматоза, наиболее часто выявляемые при физикальном исследовании

  Симптомы	Частота (%)
  Гепатомегалия	60-85
  Цирроз печени	50-95
  Пигментация кожи	40-80
  Артриты	40-60
  Сахарный диабет	10-60
  Спленомегалия	10-40
  Выпадение волос	10-30
  Тестикулярная атрофия	10-30
  Дилатационная кардиомиопатия	0-30

Снижение ферритина отражает дефицит железа при железодефицитных анемиях.

• Определение содержания трансферрина в сыворотке крови.

  Уменьшение содержания трансферрина может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и о любом нарушении, связанном с воспалением или некрозом хроническом воспалении или злокачественной опухоли, особенно нижних отделов кишечника; о нефротическом синдроме; наследственной атрансферринемии; множественной миеломе.

  Увеличение содержания трансферрина может указывать на повышенное содержание эстрогенов в организме (например, при беременности, приеме пероральных контрацептивов) или на дефицит железа (повышенное содержание трансферрина часто предшествуют появлению анемии).

• Определение общей железосвязывающей способности сыворотки.

  В норме общая железосвязывающая способность сыворотки составляет 2,50-4,25 мг/л или 44,8-76,1 мкмоль/л. При гемохроматозе этот показатель уменьшается.

• Определение расчетного коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ).

  Коэффициент насыщения трансферрина железом является расчётной величиной [НТЖ=(железо сыворотки/ общая железосвязывающая способность сыворотки х100%]. НТЖ точно отражает запасы железа в организме. Однако повышение НТЖ может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и об избыточном потреблении железа, талассемии, дефиците витамина В 6 , апластической анемии; его снижение о гипохромной анемии, злокачественных опухолях желудка и тонкого кишечника.

  Важным лабораторным признаком гемохроматоза является повышение коэффициента НТЖ: у мужчин выше 60%, у женщин - выше 50%. При гемохроматозе этот показатель может достигать 90% (в норме 25-35%). Чувствительность метода составляет 90%; специфичность - 62%.

• Десфераловый тест.

  Это исследование позволяет подтвердить наличие перегрузки железом. После внутримышечного 0,5 г дефероксамина (Десферал) суточная экскреция железа с мочой значительно превышает нормальный уровень (0-5 ммоль/сутки), составляя 3-8 мг и более.

  Проба с десфералом, отражающая запасы легко мобилизуемого железа, может давать ложноотрицательные результаты, например, при дефиците аскорбиновой кислоты. У больных гемохроматозом аскорбиновая кислота усиливает абсорбцию и повышает токсичность железа, поэтому ее недостаточность может приводить к истощению депо легко мобилизуемого железа, которое и выявляется при десфераловой пробе.

• Проведение молекулярно-генетического анализа

  Молекулярно-генетическая диагностика гемохроматоза опирается на определение двух распространенных мутаций гена HFE - C282Y и H63D, связанных с повышенным риском заболевания. Диагностика проводится в течение 2-4 недель. Позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом.

  Диагноз наследственного гемохроматоза устанавливается при наличии гомозиготных мутаций гена HFE (С282Y или Н63D) или при выявлении сложных гетерозигот (сочетание гетерозиготных мутаций C282Y и Н63D) у больных с лабораторными признаками перегрузки железом. Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D встречаются в популяции здоровых людей с частотой 10,6% и 23,4% случаев, соответственно; наличие этих мутаций не является основанием для диагностики наследственного гемохроматоза.

  Молекулярно-генетическая диагностика гемохроматоза проводится у больных с клинической симптоматикой гемохроматоза и/или типичными отклонениями показателей метаболизма железа для подтверждения/уточнения диагноза, а также у родственников таких больных с целью диагностики у них заболевания на доклинической стадии и своевременного начала его лечения.

  Более чем у 90% гомозигот с мутацией C282Y развивается выраженная перегрузка железом, что соответствует содержанию железа в ткани печени более 4500 мкг (или 80 ммоль) на 1 г сухой массы у взрослого пациента. Такая перегрузка имеется менее чем у 5% сложных гетерозигот.

• • Рентгенологические исследования суставов.

    При рентгенологическом исследовании суставов выявляются признаки гипертрофического остеоартрита (кистозные изменения склерозированных субхондральных поверхностей костей, утрата суставных хрящей с сужением суставных пространств, диффузная деминерализация, гипертрофическая пролиферация кости и кальциноз синовиальных оболочек), хондрокальциноз менисков и суставных хрящей.

  • КТ органов брюшной полости.

    В ходе исследования можно выявить повышенную плотность ткани печени вследствие отложений железа или заподозрить наличие гемохроматоза. Однако, если уровень сывороточного железа превышает норму менее чем в 5 раз, то с помощью этого метода невозможно выявить признаки перегрузки железом. КТ печени проводится также для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.

  • МРТ органов брюшной полости.

    Печень больного гемохроматозом на снимках имеет темно-серую или черную окраску. МРТ информативна в диагностике гемохроматоза при значительной перегрузке внутренних органов железом. Однако проведение этого исследования не может отменить необходимость выполнения биопсии печени с последующим гистологическим изучением полученных образцов ткани. МРТ печени проводится также для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.

    
    На МРТ-снимке пациента с гемохроматозом печень визуализируется как участок пониженной плотности черного цвета.
  • Оценка результатов биопсии печени.

• Тактика обследования

  Диагностика гемохроматоза основана на определении показателей метаболизма железа, так как биохимические печеночные пробы в течение длительного времени, даже на стадии цирроза печени, остаются нормальными и не коррелируют с уровнем накопления железа в печени.

  Патогномоничными для гемохроматоза считаются следующие изменения лабораторных показателей:

  • Увеличение содержания железа сыворотки крови до 54-72 мкмоль/л.
  • Увеличение содержания ферритина - более 900мкг/л.
  • Снижение общей железосвязывающей способности сыворотки менее 40 мкмоль/л.
  • Снижение содержания трансферрина сыворотки крови менее 2,6 г/л.
  • Повышение коэффициента насыщения трансферрина железом более 60% (является неинвазивным информативным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом).

  В случае если коэффициент насыщения трансферрина железом больше 45%, то следующим этапом диагностики должно стать генетическое тестирование пациента на наличие мутаций C282Y и/или H63D.

  Если пациент является гомозиготным носителем мутаций C282Y, H63D или сложным гетерозиготным носителем мутаций C282Y/H63D, то диагноз наследственного гемохроматоза считается установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведения биопсии печени.

  Если содержание печеночных ферментов у больного в пределах нормы, содержание ферритина менее 1000 мкг/л и возраст пациента менее 50 лет, то необходимо проводить биопсию печени с определением печеночного индекса железа, который рассчитывается как отношение показателя содержания железа в ткани печени (в мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Если печеночный индекс железа превышает 1,9, то диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным.

• Дифференциальный диагноз гемохроматоза

  Дифференциальный диагноз гемохроматоза необходимо проводить со следующими заболеваниями:

  Заболевание	Механизм перегрузки
  Талассемия, сидеробластная анемия, врожденные дизэритропоэтические анемии	Неэффективный эритропоэз+переливание крови
  Переливание крови, применение препаратов железа, синдром Баунти	Избыточное поступление железа + генетический фактор
  Атрансферринемия, дефицит церулоплазмина	Дефекты транспорта и метаболизма железа
  Поздняя кожная порфирия
  Наследственная гемолитическая анемия	Наследуется сцеплено с геном HFE
  Алкоголизм, неалкогольный стеатогепатит, портокавальный шунт	Повышенная абсорбция алиментарного железа
  Локальный сидероз (легочный, печеночный)	Диапедез эритроцитов, хронический внутрисосудистый гемолиз

Гемохроматоз – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена железа, в результате чего происходит избыточное накопление данного элемента в тканях организма (более 20 г при норме 3-4 г). Название нозологической формы отражает наиболее характерный для этой болезни признак – интенсивное окрашивание кожных покровов и внутренних органов.

Типичный для гемохроматоза симптомокомплекс был впервые описан во второй половине XIX столетия.

По статистическим данным, вероятность заболевания гемохроматозом в популяции составляет 0,33%.

Синонимы: пигментный цирроз, бронзовый диабет.

Избыточное накопление железа в тканях печени

Причины и факторы риска

Причиной наследственного гемохроматоза является генетически обусловленная предрасположенность, связанная с мутацией генов, ответственных за основные этапы обмена железосодержащих пигментов в организме (C282Y и H63D).

Вторичный гемохроматоз формируется на фоне приобретенной несостоятельности ферментных систем, участвующих в обмене железа в организме. Основные патологии, приводящие к развитию вторичного гемохроматоза:

• хронические вирусные гепатиты С и В;
• стеатогепатит неалкогольного генеза;
• опухоли печени;
• лейкоз;
• закупорка протоков поджелудочной железы;
• цирроз печени;
• талассемия.

Накопление железа в тканях и органах может стать причиной развития угрожающих жизни состояний – печеночной или диабетической комы, печеночной и сердечной недостаточности, кровотечения из расширенных поверхностных вен.

Формы заболевания

Основные формы гемохроматоза – первичная и вторичная, причем первичная не является моногенным заболеванием. В зависимости от типа мутации различают такие варианты первичного (наследственного) гемохроматоза:

• аутосомно-рецессивный;
• ювенильный;
• аутосомно-доминантный;
• связанный с мутацией рецептора второго типа к трансферрину.

Стадии заболевания

Гемохроматоз имеет следующие стадии:

1. Без перегрузки организма железом.
2. С перегрузкой организма железом без клинических симптомов.
3. С выраженными клиническими проявлениями патологии.

Симптомы

Ранние стадии патологического процесса характеризуются наличием таких общеклинических симптомов интоксикации:

• повышенная утомляемость, прогрессирующая слабость;
• снижение аппетита;
• снижение массы тела;
• немотивированное ослабление половой функции.

Типичный для гемохроматоза симптомокомплекс был впервые описан во второй половине XIX столетия.

Избыточное накопление железа в тканях и органах приводит к болям в суставах и правом подреберье, атрофии кожи, атрофии яичек у мужчин.

Классическая триада симптомов гемохроматоза:

• бронзовая пигментация кожных покровов и слизистых оболочек;
• сахарный диабет;
• цирроз печени.

Особенности протекания заболевания у молодых людей

У молодых людей от 15 до 30 лет формируется так называемая ювенильная форма гемохроматоза, для которой характерна выраженная перегрузка организма железом с нарушением функциональной активности печени и сердца.

Диагностика

Диагностические клинические критерии гемохроматоза:

• сахарный диабет;
• гипогонадизм;
• кардиомиопатия;
• кожная пигментация.

Лабораторный критерий – коэффициент насыщения трансферрина от 45% и выше.

Наиболее информативным неинвазивным методом диагностики является магнитно-резонансная томография печени, позволяющая отметить снижение уровня сигнала вследствие избыточного накопления железа в ее клеточных структурах.

По статистическим данным, вероятность заболевания гемохроматозом в популяции составляет 0,33%.

Лечение

Основной патогенетический метод лечения гемохроматоза – кровопускание, в результате которого из организма элиминируется избыточное количество железа. Применяются также фармакологические методы выведения железа, основанные на приеме железосвязывающих препаратов.

Симптоматическое лечение состоит в мероприятиях, направленных на устранение проявлений сахарного диабета, поддержание функциональной активности печени и сердца.

Возможные осложнения и последствия

Кроме выраженного токсического воздействия избыточной концентрации железа на организм, его накопление в тканях и органах может стать причиной развития угрожающих жизни состояний – печеночной или диабетической комы, печеночной и сердечной недостаточности, кровотечения из расширенных поверхностных вен.

Прогноз

Гемохроматоз – серьезное заболевание, прогноз которого зависит от степени накопления железа в организме и от компенсаторных возможностей вовлеченных в патологический процесс органов и систем. Своевременно начатая и регулярно проводимая патогенетическая терапия позволяет увеличить продолжительность жизни на несколько десятилетий.

Профилактика

Поскольку первичный гемохроматоз наследственно обусловлен, мер по его профилактике не существует. К числу профилактических мероприятий вторичного гемохроматоза относятся:

• соблюдение диеты, ограничивающей употребление продуктов, богатых железом;
• прием железосвязывающих препаратов.

Видео с YouTube по теме статьи:

Гемохроматоз – достаточно редкое заболевание, наследственное или приобретенное. При нем происходит увеличение всасывания железа из кишечника и его накопление в некоторых органах и тканях.

Различают первичный гемохроматоз (он же врожденный), развивающийся из-за генетической мутации, и вторичный, который может возникнуть при некоторых видах анемии, приеме железосодержащих препаратов в неправильной дозировке, вирусных гепатитах , частых гемотрансфузиях, следовании диете с пониженным содержанием белка.

Историческая справка

В 1871 году впервые был описан симптомокомплекс, который в дальнейшем стал основой диагностического поиска при гемохроматозе: цирроз печени , сахарный диабет и необычная бронзовая окраска кожи, а сам термин введен в 1889 году.

Тогда уже были известны основные патогенетические механизмы болезни, выявлено, что первый орган, в котором происходит отложение железа – печень.

Распространенность

В настоящее время частота гемохроматоза составляет 3-5 случаев на 100 тысяч. Болеет преимущественно представители белой расы. Последние годы заболеваемость растет, что обусловлено возрастающими возможностями диагностики. США гемохроматоз диагностирован у 150 тысяч населения, а число предрасположенных к его развитию насчитывает 1 миллион человек.

Около 10% населения земного шара имеют в своем генотипе рецессивные гены заболевания , то есть сами они не заболеют, но могут передать их своему потомству. Заболевание примерно в десять раз чаще встречается у мужчин. В подавляющем большинстве случаев первые клинические проявления появляются в среднем возрасте (40-60 лет).

Факторы риска

Гемохроматоз – заболевание, передающееся по наследству, поэтому стоит обследоваться в том случае, если оно было диагностировано у близких родственников (родители, братья, сестры, дети).

Так же в группе риска люди, страдающие тяжелыми формами анемий , принимающие препараты железа, находящиеся на гемодиализе.

Причины

При классическом гемохроматозе обнаруживается аномальный ген, расположенный в четвертой хромосоме. В нем и происходит мутация. Главное звено патогенеза заключается в том, что происходит увеличение количества железа, которое всасывается из просвета тонкой кишки.

Это ведет к тому, что в организм поступает слишком много микроэлемента. Поэтому он начинает откладываться в печени, потом и в других органах. Следующими на очереди являются также органы желудочно-кишечного тракта: поджелудочная железа и селезенка. Затем железо накапливается в сердце и в коже.

В норме в кишечнике за сутки всасывается 1-2 миллиграмма железа , которое поступает в организм с мясом, рыбой, обогащенным хлебом, крупами, в меньшей степени – с растительной пищей. Затем железо транспортируется в печень и там связывается со специальным белком-переносчиком – транферином, в котором тоже возможны мутации.

По насыщению трансферина можно судить о возникновении и прогрессировании заболевания. У здорового человека это около 33%, у больного гемохроматозом может достигать 100%.

Приобретенный гемохроматоз является следствием поступления извне большого количества железа . Это может возникнуть, если пациент самостоятельно лечится необоснованно большими дозами препаратов железа для лечения анемий, которые необходимо принимать только по назначению врача.

Особый риск представляют гемотрансфузии , так как эритроциты чужеродной крови разрушаются быстрее, а значит, высвобождается большое количество железа.

Вирусные гепатиты и новообразования повышают вероятность развития гемохроматоза, потому что они значительно нарушают функцию печени.

Клинические проявления

Сначала заболевание протекает бессимптомно, затем появляется слабость, недомогание, а позже присоединятся поражение органов.

• Окрашивание кожи . Это один из самых распространенных симптомов у больных гемохроматозом, и в то же время очень заметен невооруженным взглядом. Пигментация происходит из-за отложения в коже гемосидерина (пигмент, образующийся при распаде гемоглобина). Гемосидерин имеет желто-коричневый цвет, поэтому кожные покровы приобретают бронзовый оттенок. Окрашивается кожа лица, тыльной стороны кисти, предплечья до уровня локтевого сгиба, соски, половые органы. Встречается у 90% заболевших.
• Болевой синдром . Пациенты отмечают диффузные боли в животе невысокой интенсивности, не могут указать точную локализацию. Частота – 40%.
• Диспепсический синдром . Пропадает аппетит, возникает постоянное чувство тошноты , возможна рвота , жидкий стул .
• Сахарный диабет . Он возникает из-за отложений в поджелудочной железе, которая уже не может производить необходимое количество инсулина, вследствие чего повышается уровень глюкозы.
• Печень . Происходит увеличение ее размеров, замещение функционирующей ткани фиброзной, может развиться цирроз . Нарушаются все функции печени: образования желчи, детоксикационная, пластическая. Это ведет к ухудшению процессов пищеварения, свертывания крови.
• Артралгия . Поражение суставов наблюдается в половине случаев. Нередко больных беспокоят суставы указательного с среднего пальцев кистей, а также локтевые, коленные.
• Сердце . При отложении железа в миокарде возниает кардиомиопатия, что ведет к сердечной недостаточности. Часто развиваются аритмии – различные нарушения ритма, что проявляется ощущением сердцебиения, перебоев в работе сердца.
• Расстройства в сексуальной сфере . Примерно 45% мужчин, страдающих гемохроматозом, предъявляют жалобы на импотенцию. У женщин могут быть нарушения менструального цикла.

Диагностика

При осмотре врач обращает внимание на специфическое окрашивание кожи, на увеличение печении селезенки, на болезненность живота в правом подреберье.

Анализ крови:

Лечение

Больной гемохроматозом должен соблюдать диету, в которой ограничиваются продукты с повышенным содержанием железа: красное мясо, рыба, обогащенный хлеб; уменьшить потребление витамина С и препаратов, которые его содержат.

Необходим полный отказ от алкоголя , так как он негативно влияет на функцию многих органов и систем, особенно печень, и повышает всасывание железа.

Медикаментозное лечение : цель – уменьшить содержание железа в организме путем его выведения и предотвратить развитие осложнений. Дефероксамин – препарат, который связывает железо и способствует его удалению из организма. Вводят по 10 мл, курс длится 30-40 дней. Разработаны схемы с использованием рекомбинантного эритропоэтина курсами по 10-15 дней.

Кровопускание – эффективный и доступный метод лечения гемохроматоза . Проводят 1-2 сеанса в неделю, удаляя по 400-500 мл крови. В настоящее время используется цитаферез, при котором клеточную часть отделяют от плазмы, и последнюю возвращают обратно в организм. Достоинством этого метода является детоксикационные свойства.

Видео на тему: Риск развития гемохроматоза

Прогноз

При недиагностированном заболевании и при отсутствии диеты и терапии продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 5 лет. Присоединение осложнений (декомпенсированная сердечная недостаточность, цирроз печени) во многом усугубляет прогноз.

Выводы

• При гемохроматозе нарушается обмен железа, увеличивается его всасывание из кишечника и происходит накопление в некоторых органах и тканях.
• Органы-мишени: паренхиматозные органы (особенно печень) и кожа.
• Заболеваемость – 5 человек на 100 тысяч населения, преимущественно мужчины белой расы.
• Причины: мутация генов, избыточное потребление препаратов железа, переливания крови, вирусные гепатиты.
• Лечение проводится диетой, кровопусканием, препаратами, связывающими и удаляющими железо из организма.
• При правильно терапии хороший прогноз на 20 лет.