Свечи с фторхинолонами третьего поколения. Моксифлоксацин - фторхинолон нового поколения с широким спектром активности. Применение в клинической практике

Для цитирования: Зайцев А.А., Синопальников А.И. «Респираторные» фторхинолоны в терапии инфекций дыхательных путей // РМЖ. 2010. №30. С. 1883

Введение Появление хинолоновых антибиотиков ведет свое начало с открытия в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина налидиксовой кислоты (рис. 1). На протяжении двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, с успехом использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Вторая волна развития хинолонов (1980-е гг.) связана с появлением фторированных соединений с более высокой активностью в отношении грамотрицательных, некоторых грамположительных бактерий и внутриклеточных микроорганизмов, обладающих улучшенной фармакокинетикой, наличием форм для парентерального введения (ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) . Однако низкая антипневмококковая активность препаратов II поколения хинолонов в настоящее время делает невозможным их применение при большинстве инфекций дыхательных путей. Следующий этап развития хинолонов (1990-е гг.) связан с появлением ди- и трехфторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно Streptococcus pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данное качество обусловило название этих препаратов - «респираторные» фторхинолоны, - относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацина, гареноксацин) поколениям хинолонов. В Российской Федерации зарегистрированы три препарата - лево-флоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин.

Появление хинолоновых антибиотиков ведет свое начало с открытия в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина налидиксовой кислоты (рис. 1). На протяжении двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, с успехом использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Вторая волна развития хинолонов (1980-е гг.) связана с появлением фторированных соединений с более высокой активностью в отношении грамотрицательных, некоторых грамположительных бактерий и внутриклеточных микроорганизмов, обладающих улучшенной фармакокинетикой, наличием форм для парентерального введения (ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) . Однако низкая антипневмококковая активность препаратов II поколения хинолонов в настоящее время делает невозможным их применение при большинстве инфекций дыхательных путей. Следующий этап развития хинолонов (1990-е гг.) связан с появлением ди- и трехфторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно Streptococcus pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данное качество обусловило название этих препаратов - «респираторные» фторхинолоны, - относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацина, гареноксацин) поколениям хинолонов. В Российской Федерации зарегистрированы три препарата - лево-флоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин.
«Респираторные» фторхинолоны высокоэффективны в отношении всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии (ВП) (табл. 1), оказывают бактерицидное действие и обладают выраженным постантибиотическим эффектом, который в среднем равен 2 ч.
Все «респираторные» фторхинолоны имеют длительный период полувыведения, что позволяет принимать их 1 раз/сут., характеризуются высокой биодоступностью и быстрой абсорбцией. Антимикробное действие фторхинолонов зависит от создаваемых концентраций антибиотика, при этом наилучшим фармакодинамическим параметром, коррелирующим с эрадикацией бактерий, является отношении AUC (не связанной с белками фракции антибиотика) к МПК. Надежным предиктором эрадикации S. pneumoniae является отношение свободной AUC/МПК ≥ 25. У левофлоксацина, моксифлоксацина и гемифлоксацина этот показатель составляет 40, 96 и 97-127 соответственно (табл. 2) .
«Респираторные» фторхинолоны обладают высокой тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК чувствительных к ним возбудителей респираторных инфекций.
Резистентность актуальных для инфекций дыхательных путей микроорганизмов к «респираторным» фторхинолонам во всем мире, за исключением ряда стран Юго-Восточной Азии, остается невысокой . Так, в Европе более 97% штаммов S. pneumoniae чувствительны к «респираторным» фторхинолонам , а в России до настоящего времени было выделено лишь по одному штамму с умеренной резистентностью к лево-флоксацину и моксифлоксацину . До настоящего времени в РФ не было выделено ни одного штамма H. influenzae, резистентного к «респираторным» фторхинолонам.
История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, что по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия возрастает и частота серьезных нежелательных явлений, что послужило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин и др.) . В отношении левофлоксацина (Таваник) известно, что за период использования более чем у 300 млн пациентов во всем мире не было зафиксировано серьезных проблем с безопасностью. Напро-тив, для гемифлоксацина данная проблема является основной, так как в процессе его применения зарегистрировано появление кожной сыпи (макулопапулезной) при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии. В этой связи не рекомендуется назначать препарат курсами более 7 дней. Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и принимающих антиаритмические препараты IА и III классов . Кроме того, пока еще малый срок клинического применения препарата не позволяет в полной мере оценить безопасность его применения.
У левофлоксацина (Таваник) и моксифлоксацина есть лекарственные формы, как для перорального, так и для парентерального применения, что позволяет их использовать в режиме ступенчатой терапии, например у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением пневмонии. Гемифлоксацин доступен только лишь для перорального приема, что ограничивает его применение нетяжелыми формами заболевания.
Клиническое применение
«респираторных» фторхинолонов
Внебольничная пневмония
В этиологии ВП преимущественное значение имеет Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30-50% случаев заболевания. «Атипичные» микроорганизмы - Chlamy-dophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila - ответственны за развитие 8-30% случаев ВП. К типичным возбудителям относятся Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, ответственные за 3-5% случаев ВП, реже встречаются случаи заболевания, ассоци-ируемые с другими энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии. У пациентов, госпитализированных в терапевтическое отделение, в этиологии ВП преобладают пневмококки, на долю Chlamydophila и Mycoplasma pneumoniae суммарно приходится порядка 25%. Напротив, последние не имеют существенного значения в этиологии тяжелой ВП, требующей лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); в то же время у этой категории больных возрастает роль Legionella spp., а также S. aureus и грамотрицательных энтеробактерий .
Антибактериальная терапия ВП должна проводиться сразу после установления диагноза заболевания, задержка с началом антибиотикотерапии ведет к ухудшению прогноза заболевания. В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует знания спектра наиболее вероятных возбудителей и локальной эпидемиологии резистентности.
При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность в отношении потенциальных возбудителей ВП; высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента; приемлемый профиль безопасности; оптимальный режим дозирования (кратность приема не превышает 2 раз/сут., в противном случае возрастает риск невыполнения режима лечения); минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
Рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии ВП представлены на рисунке 2. Среди пациентов с нетяжелой ВП (лечение в амбулаторных условиях) выделяют 2 группы, которые различаются между собой по этиологической структуре и тактике антибактериальной терапии. В первую группу включены пациенты без сопутствующих заболеваний, не принимавшие в последние 3 мес. антибактериальные препараты, т.е. пациенты без так называемых факторов риска терапевтической неудачи. В качестве средств выбора в данной ситуации рекомендуются амоксициллин или «современные» макролидные антибиотики. Макроли-дам следует отдавать предпочтение при непереносимости β -лактамных антибиотиков или при подозрении на атипичную этиологию заболевания (M. pneumoniae, C. pneumoniae).
Во вторую группу включены пациенты, получавшие в последние 3 мес. антибактериальные препараты и больные сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела, курение). Учи-тывая вероятность участия в этиологии заболевания грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих некоторыми механизмами антибиотикорезистентности), а также ко-инфекции, пациентам данной группы рекомендовано проведение комбинированной терапии - «защищенный» аминопенициллин + макролид. Также возможно применение «респираторных» фторхинолонов (Таваник, моксифлоксацин, гемифлоксацин).
У пациентов, госпитализированных в отделение общего профиля, рекомендуется проведение комбинированной терапии β -лактам + макролид, так как наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре. В случае неэффективности проводимой терапии, при наличии факторов риска антибиотикорезистентных микроорганизмов (пожилой возраст, сопутствующая патология, иммуносупрессия и пр.), пациенты с факторами риска грамотрицательных энтеробактерий, проводимое ранее лечение β -лактамными антибиотиками, пневмония у пациентов, проживающих в домах престарелых, целесообразно использование «респираторных» фторхинолонов в режиме ступенчатой терапии .
Больным с тяжелым течением заболевания рекомендуется проведение комбинированной терапии β -лактам в/в + макролид в/в, либо парентеральные формы «респираторных» фторхинолонов в комбинации с цефалоспоринами III-IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим).
Наибольшие трудности при лечении ВП возникают в случае присутствия антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, при тяжелом течении пневмонии (^ роль S. aureus и семейства Enterobacteriaceae), а также у больных пожилого и старческого возраста. Именно в вышеуказанных ситуациях наиболее часто отмечаются неэффективность антибактериальной терапии, развитие осложнений заболевания, высокая летальность. Факторы риска лекарственноустойчивых/проблемных возбудителей внебольничной пневмонии представлены на рисунке 3. Стоит отметить, что, согласно имеющимся современным данным, клинически значимый уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину наблюдается у штаммов с МПК не менее 4 мг/л . Важно, что, согласно результатам отдельных исследований, резистентность к макролидам и фторхинолонам (ципрофлоксацин) может быть причиной терапевтической неудачи, в то же время случаев неэффективности терапии ВП «новыми» фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин), обусловленной антибиотикорезистентностью, не зарегистрировано.
В этой связи указанные ситуации требуют преимущественного назначения «респираторных» фторхинолонов. При наличии факторов риска P. aeruginosa препаратом выбора является левофлоксацин (Таваник).
Перспективы применения «респираторных» фторхинолонов связаны с рядом исследований, в которых было показано, что применение данных препаратов сопровождается меньшей, по сравнению с другими режимами антибиотикотерапии, неэффективностью лечения (табл. 3) . Очевидно, что применение «респираторных» фторхинолонов обусловливает лучший исход заболевания за счет своей высокой активности в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, включая «атипичные» микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae и L. pneumophila), а также вследствие выраженной антипневмококковой активности, включая лекарственноустойчивые штаммы данного микроорганизма . В этом отношении интересными являются данные исследования, показавшего, что применение левофлоксацина у пациентов с тяжелой пневмококковой пневмонией сопровождается более коротким временем достижения клинической стабильности, чем антибактериальная терапия цефтриаксоном .
Обострение ХОБЛ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения, ввиду широкой распространенности с отчетливой тенденцией к увеличению числа больных и смертности. Важнейшим фактором, определяющим темпы прогрессирования бронхиальной обструкции, а также качество жизни больных и величину экономических затрат является частота обострений . Пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более обострений в течение года, при этом в более чем половине случаев требуется лечение в условиях стационара.
В подавляющем числе случаев (75-80%) обострение ХОБЛ имеет инфекционную природу. Основными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis (табл. 1) . Реже из образцов мокроты больных ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae . Удельный вес «атипичных» возбудителей - M. pneumoniae и C. pneumoniae - в развитии обострений составляет порядка 5%. Порядка 30% обострений ХОБЛ имеют вирусную природу . Чаще всего выявляют риновирусы - 20-25%, реже вирусы гриппа - 3-10%. Кроме всего прочего, доказано, что вирусная инфекция служит «проводником» развития обострения в более чем 50% случаев .
Тяжесть обострения ХОБЛ корреспондирует с типом инфекционного агента. У пациентов с легким обострением ХОБЛ обострение чаще всего обусловлено S. pneumoniae, по мере прогрессирования болезни (снижение объема форсированного выдоха за 1 с - ОФВ1, частые обострения в течение года, курильщики) выявляют H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobac-teriaceae . В случае тяжелого обострения нередко обнаруживают P. aeruginosa. Факторами риска синегнойной инфекции являются выраженная бронхиальная обструкция (ОФВ1 < 35%); бронхоэктатическая болезнь; хроническое гнойное отделяемое; предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты; недавняя госпитализация (продолжительность ≥ 2 дней в течение прошлых 90 дней); частое применение антибиотиков (≥ 4 курсов в течение года).
Эмпирическая антибиотикотерапия инфекционного обострения ХОБЛ предусматривает выбор препаратов, активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей с учетом распространенности механизмов приобретенной устойчивости к различным классам антибиотиков. С учетом вышеперечисленных требований в лечении инфекционного обострения ХОБЛ применяются β -лактамные антибиотики, макролиды и «респираторные» фторхинолоны. Эволюция отношения к вышеперечисленным классам антибиотиков берет свое начало с мета-анализа, выполненного Siempos I. и соавт., 2007 , в ходе которого проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности использования макролидов, «респираторных» фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата в терапии обострения ХОБЛ. В результате мета-анализа все перечисленные антибиотики продемонстрировали сравнимую клиническую эффективность, при этом было отмечено, что использование «респираторных» фторхинолонов характеризовалось более высокой микробиологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов заболевания по сравнению с макролидами, тогда как прием амоксициллина/клавуланата сопровождался наиболее высокой частотой развития нежелательных явлений по сравнению с другими препаратами.
Очевидно, что в настоящий момент времени наиболее важным критерием эффективности антибиотикотерапии при ХОБЛ является длительность периода между обострениями. С этой точки зрения, наибольшие перспективы связаны с применением именно «респираторных» фторхинолонов, что доказано в целом ряде клинических исследований . Наличие у данной группы антибиотиков высокой бактерицидной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, включая лекарственноустойчивые штаммы S. pneumoniae, обеспечивает максимальную степень эрадикации возбудителей обострения ХОБЛ. Важной особенностью «респираторных» фторхинолонов является способность оказывать бактерицидное действие на покоящиеся формы бактерий, формирующих биопленки. Подобный эффект продемонстрирован в отношении H. influenzae и P. aeruginosa (для левофлоксацина) .
Отечественными экспертами в настоящее время предлагается подход к ведению пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ, представленный на рисунке 4. Антибиотиками выбора у пациентов с прос-тым/неосложненным обострением ХОБЛ1 являются амоксициллин, «современные» макролиды (азитромицин, кларитромицин) и цефуроксима аксетил. Напро-тив, в группе пациентов, переносящих осложненное обострение ХОБЛ2, рекомендуется применение «респираторных» фторхинолонов (Таваник, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или ингибиторозащищенных пенициллинов. Присутствие же факторов риска синегнойной инфекции (ОФВ1< 35% от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) определяет выбор в пользу левофлоксацина .
Проблема комплаентности
пациентов при лечении инфекций дыхательных путей
Важной особенностью «респираторных» фторхинолонов является возможность их однократного в сутки приема, что обеспечивает высокую комплаентность пациентов. Известно, в том числе на примере лечения инфекций дыхательных путей, что наибольший комп-ла-енс наблюдается при однократном приеме антибиотика, напротив, более частый режим дозирования антибиотика ведет к нередким отклонениям от врачебных предписаний . Возможность применения «респираторных» фторхинолонов короткими курсами (≤ 5 дней) при нетяжелой ВП, неосложненном обострении ХОБЛ также приводит к улучшению комплаентности пациентов .

1 Нечастые (<4) обострения заболевания в течение 12 мес., возраст до 60 лет, отсутствие серьезной сопутствующей патологии, незначительные или умеренные нарушения бронхиальной проходимости - ОФВ1 ≥ 50% от должных значений.
2 Наличие ≥ 1 признака (возраст пациента ≥ 60 лет и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких - ОФВ1< 50% от должных значений, и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний - сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печения и почек с нарушениями их функции и др. и/или ≥ 4 обострения в течение 12 мес., и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес., и/или использование системных глюкокортикостероидов или антибиотиков в предшествующие 3 мес.).

Литература
1. Anderson M.I., MacGowan A.P. Development of the quinolones. JАС 2003; 51 Suppl. S1: 1-11.
2. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J. Antimicrob. Chemother 2000; 46: 17-24.
3. Hoban D.J., Bouchillon S.K., Johnson J.L. et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microb Infect Dis 2001; 40: 51-57.
4. Koeth L.M., Jacobs M.R., Bajaksouzian S. et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin to other fluoroquinolones and non-quinolone agents against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in Unated States in 1999-2000. Intern J Antimicrob Agents 2002; 19: 33-37.
5. Davis S.L., Neuhauser M.M., McKinnon. Quinolones. Доступно на: www.antimicrobe.org
6. Zanel G.G., Noreddin A.M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new fluoroquinolones: focus on respiratory infections. Curr Opin Pharmacol 2001; 1: 459-463.
7. Shams E., Evans M. Guide to Selection of Fluoroquinolones in Patients with Lower Respiratory Tract Infections. Drugs 2005; 65 (7): 949-991.
8. Jones M., Draghi D., Thornsberry C., Sahm D. A current perspective on S. pneumoniae and H. influenzae resistance trends in Europe: GLOBAL Surveillance Study, 2005. Proceedings of 16th ECCMID, 2006. Abst.rp.1629.
9. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. КМАХ 2006, №1 (т.8): 33-47.
10. Stahlmann R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones. Toxicology Letters 2002; 127: 269-277.
11. Ball P., Mandell L., Patou G., et al. A new respiratory fluoroquinolone, oral gemifloxacin: a safety profile in context. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 421-429.
12. Чучалин А.Г. , Синопальников А.И. , Козлов Р.С. , Тюрин И.Е. , Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010.
13. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмонии в домах престарелых: современный взгляд на проблему // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2007. №1 (Том 9). 4-19.
14. Feikin D.R., Schuchat A., Kolczak M., et al. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995-1997. Am J Public Health 2000; 90: 223-9.
15. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Доступно на: http://www.thoracic.org/sections/publications/statements/pages/mtpi/idsaats-cap.html
16. Kays M.B., Smith D.W., Wack M.E. et al. Levofloxacin treatment failure in a patient with fluoroquinolone-resistant Streptococcus pneumoniae pneumonia. Pharmacotherapy 2002; 22: 395-399.
17. Calbo E., Alsina M., Rodriguez-Carballeira M., Lite J., Garau J. Systemic expression of cytokine production in patients with severe pneumococcal pneumonia: effects of treatment with a beta-lactam versus a fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 2395-2402.
18. Menendez R., Torres A., Zalacain R., et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome. Thorax 2004; 59: 960-5.
19. Arancibia F., Ewig S., Martinez J.A., et al. Antimicrobial treatment failures in patients with community-acquired pneumonia: causes and prognostic implications. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 154-60.
20. Makris D., Moschandreas J., Damianaki A., et al. Exacerbations and lung function decline in COPD: new insights in current and ex-smokers. Respir Med 2007; 101: 1305-12.
21. Niewoehner D. Relation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations to FEV(1) - An Intricate Tango. Respiration 2009; 77(2): 229-35.
22. Sethi S. Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Proceedings of the American Thoracic Society, 2004; 1: 109-4.
23. Murphy T., Parameswaran G. Moraxella catarrhalis, a human respiratory tract pathogen. Clin Infect Dis 2009; 49(1): 124-31.
24. Murphy T., Brauer A., Eschberger K., et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(8):853-60.
25. Donaldson G., Seemungal T., Bhowmik A., et al. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-52.
26. De Serres G., Lampron N., La Forge J., et al. Importance of viral and bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. J Clin Virol 2009; 46(2):129-33.
27. Kherad O., Rutschmann O. Viral Infections as a Cause of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Exacerbation. Praxis 2010; 99(4): 235-240.
28. Lode H., Allewelt M., Balk S. et al. A prediction model for bacterial etiology in acute exacerbations of COPD. Infection 2007; 35: 143-9.
29. Siempos I., Dimopoulos G., Korbila I., Manta K., Falagas M. Macrolides, quinolones, and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. Eur Respir J 2007; Доступно на: http://www.antibiotic.ru/print.php?sid=1538
30. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandez-Lazo E. et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of CORD. Study Group of Bacterial Infection in CORD. Chest 1999; 116(1): 40-6.
31. Roveta S., Schito A., Marchese A., et al. Activity of moxifloxacin on biofilms produced in vitro by bacterial pathogens involved in acute exacerbations of chronic bronchitis. Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 415-21.
32. Canut A., Mart?n-Herrero J.E., Labora A., Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? A therapeutic outcomes model. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 605-612.
33. Ruiz-Gonzalez A., Gimenez A., Gomez-Arbones X., et al. Open-label, randomized comparison trial of long-term outcomes of levofloxacin versus standard antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respirology 2007; 12(1): 117-121.
34. Dvoretskii L., Dubrovskaia N., Grudinina S., с соавт. Levofloxacin and macrolides in chronic bronchitis exacerbation: comparative analysis of the treatment efficacy and nonrelapsing periods. Antib and chemoter 2007; 52(7-8): 21-31.
35. Wilson R., Schentag J.K., Ball P., Mandell I.A. Comparison of gemifloxacin and claritromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Clin Terap 2002; 24: 639-52.
36. Kaji C., Watanabe K., Apicella M., Watanabe H. Antimicrobial effect of fluoroquinolones for the eradication of nontypeable Haemophilus influenzae isolates within biofilms. The Tohoku journal of experimental medicine 2008; 214(2):121-128.
37. Ishida H., Ishida Y., Kurosaka Y., et al. In vitro and in vivo activities of levofloxacin against biofilm-producing Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob agents and chemother 1998; 42(7):1641-1645.
38. Синопальников А.И., Козлов Р.С., Романовских А.Г., Рачина С.А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Российские медицинские вести. 2006. XI (№1). 4-18.
39. Conte J., Jr., Golden J., McIver M., Little E., Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacodynamics of high-dose levofloxacin in subjects with chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Intern Jof antimicrob agents 2007; 30(5): 422-427.
40. Zuck P., Veyssier P., Brumpt I. Efficacy of levofloxacin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis in patients with risk factors. Revue de pneum clin 2004; 60: 269-277.
41. Kardas P. Comparison of patient compliance with once-dayly and twice-daily antibiotic regimens in respiratory tract infections: result of a randomized trial. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 531-536.
42. Falagas M., Avgeri S., Matthaiou D., Dimopoulos G., Siempos I. Short- versus long-duration antimicrobial treatment for exacerbations of chronic bronchitis: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2008; 62(3): 442-50.

Фторхинолоны являются одной из самых распространенных и используемых групп антимикробных препаратов благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей . По количеству входящих препаратов в эту группу они уступают разве что бета-лактамным

антибиотикам. Фторхинолоны-результат «чистого» химического синтеза.

Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической

практике в начале 80-х годов прошлого столетия. Понадобилось всего четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого различного генеза и локализации.

Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций, предложеная Quintilliani R. с соавт. в 1999 году, представлена в табл. 1.

Классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не склонных микробов к действию фторхинолонов предшествующих генераций.

Таблица 1

Фармакокинетика

Фторхинолоны хорошо всасываются в ЖКТ с достижением максимума концентрации в средах организма в первые 3 ч. и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5–10 ч., что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80–100 % . Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35–40 %. Фторхинолоны хорошо проникают в различные ткани организма, создавая концентрации близкие к сывороточным или превышающие их. Это обусловлено их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью и низким связыванием с белками. В тканях ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, почек, синовиальной жидкости их концентрация составляет более 150 % по отношению к сывороточной, показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50–150 %, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза – менее 50 %.

Фторхинолоны хорошо проникают не только в клетки человеческого организма (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), но и в клетки микроорганизмов , что имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Почти полностью почечным путем выводится офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами – пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.

Фармакодинамика

В основе механизма действия фторхинолонов лежит угнетение ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов , что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Она связана с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.

Введение . Единственным классом синтетических препаратов, способных конкурировать с природными и полусинтетическими антибиотиками, в настоящее время являются фторхинолоны. Нельзя не вспомнить об истории появления и эволюции фторхинолонов. Первый хинолон был получен случайно в процессе очистки хлорохина – вещества с антималярийными свойствами. Это была налидиксовая кислота, которая уже более 40 лет применяется для лечения инфекций мочевых путей. В последующем введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений – фторхинолонам. Это единственный класс лекарств, который по своим микробиологическим, фармакодинамическим, клиническим эффектам способен конкурировать с -лактамными антибактериальными средствами. Данный класс антибиотиков на сегодня является наименее уязвимым в аспекте резистентности распространенных микроорганизмов. Создание фторхинолоновых антибиотиков с антипневмококковой активностью («респираторных» фторхинолонов) повлекло за собой ряд изменений в стандартах лечения распространенных инфекционных заболеваний, в первую очередь дыхательных путей, вследствие чего эти фторхинолоны рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для терапии негоспитальных пневмоний, нозокомиальных, аспирационных пневмоний и пневмоний у лиц, имеющих дефект в иммунном статусе, у пациентов с сопутствующей патологией.

Классификация фторхинолонов

первое поколение – это антибактериальные препараты с минимальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов:

• Ципрофлоксацин


• Офлоксацин


• Пефлоксацин


• Норфлоксацин


• Ломефлоксацин


• Флероксацин

• Левофлоксацин


• Спарфлоксацин


• Грепафлоксацин


• Тровафлоксацин


• Моксифлоксацин


• Клинафлоксацин


• Гатифлоксацин

Механизм действия

Большинство хинолонов оказывают бактерицидное действие. Механизм их действия базируется на том, что они нарушают синтез ДНК бактериальной клетки. Местом непосредственного влияния является ДНК-гираза – фермент, ответственный за топологическую организацию бактериальной клетки. ДНК-гираза принимает участие в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. При блокировании ДНК-гиразы разрушается генетический код бактерий, что приводит к их гибели: причем они разрушаются до такой степени, что в дальнейшем не способны восстановиться. Топоизомераза IV – вторая мишень для фторхинолонов, которая работает координированно с ДНК-гиразой, принимая участие в общем процессе репликации ДНК. Топоизомераза IV катализирует «декатенацию» – расщепление двух связанных нитей ДНК после репликации, т. е. отделение «дочерних» молекул ДНК. ДНК-гираза работает впереди репликативной вилки, удаляя избыток позитивных супервитков, топомераза IV – позади. «Классические» фторхинолоны действуют только на один фермент, в то время как второй не ингибируется. «Новые» фторхинолоны пагубно влияют на оба фермента, вследствие чего значительно расширяется спектр их действия и снижается вероятность появления резистентных штаммов микроорганизмов, так как чем больше активность препарата в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент.

Общие эффекты фторхинолонов

1. уникальный среди антимикробных препаратов механизм действия – ингибирование ферментов бактериальной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV;
2. чрезвычайно высокая степень бактерицидной активности в отношении большинства чувствительных к ним микроорганизмов; если бактериостатики типа макролидов и тетрациклинов пригодны преимущественно для лечения легких и среднетяжелых инфекций, то фторхинолоны - для лечения инфекционных заболеваний любой степени, включая тяжелые их формы;
3. широкий спектр антимикробного действия, в первую очередь в отношении грамотрицательных аэробных бактерий, ряда анаэробов, атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, легионелы), микобактерий;
4. высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани, клетки макроорганизма, способность создавать концентрации, близкие и превышающие сывороточные;
5. уничтожение возбудителей инфекционных заболеваний с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальной клетки (эндотоксинов), что минимизирует риск развития септического шока;
6. пролонгированный период полувыведения, наличие постантибиотического эффекта, что позволяет применять ряд препаратов 1-2 раза в сутки;
7. хорошее потенцирующее сочетание с другими группами антибактериальных препаратов (-лактамами, аминогликозидами, макролидами, линкозамидами, 5-нитроимидазолами);
8. применение в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;
9. низкая частота резистентности к ним бактерий, хорошая переносимость, небольшая частота побочных эффектов.

Показания к применению фторхинолонов

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях. Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя – S.pneumoniae. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P.aeruginosa. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, роста частоты устойчивых штаммов P.aeruginosa в ОРИТ к фторхинолонам. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита. Ранние фторхинолоны нецелесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с ИВЛ, предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, который обладает наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P.aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля высокоэффективны при госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин. Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрации которого в желчи высокие. Фторхинолоны также рекомендуются у больных с панкреонекрозом для профилактики инфицирования. Степень пенетрации фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико–химическими свойствами – липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы. Перспективными фторхинолонами при интраабдоминальных инфекциях являются новые препараты – левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях ЦНС в связи с невысокой пенетрацией в СМЖ, однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин. Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина, дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг --> внутрь 250 мг; в/в 200 мг --> внутрь 500 мг).

Препараты 2–го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae. В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей. Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами – хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гатифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки. Учитывая это, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре – внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно–анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

Оглавление [Показать]

Фторхинолоны – препараты относятся к группе хинолонов и обладают антибактериальными свойствами. Используются в клинической практике пульмонологии, отоларингологии, урологии, нефрологии, дерматологии, офтальмологии. Широта применения обусловлена спектром действия, эффективностью этих лекарственных средств. При этом они обладают рядом негативных влияний. Своевременное назначение антибиотиков строго по показаниям, в должных дозировках, с учетом противопоказаний обеспечивает эффективность, а также безопасность терапии.

Подходы к систематизации

Список препаратов различных фторхинолонов и хинолонов насчитывает около 4 десятков средств. Они разделяются по наличию или отсутствию атома фтора, по количеству его в молекуле (монофтохинолоны, дифтохинолоны), по преимущественному спектру действия (грамотрицательные, анаэробные), области применения (респираторные).

Наиболее полная картина содержится при классификации хинолонов на отдельные поколения. Именно такой подход распространен на практике.

Общая классификация хинолонов:

• 1 поколение (нефторированные): налидиксовая кислота, оксолиновая кислота;
• 2 поколение (грамотрицательные): ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин;
• 3 поколение (респираторные): левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин;
• 4 поколение (респираторные и антианаэробные): моксифлоксацин, гемифлоксацин.

Различия по химическим характеристикам, спектру возбудителей, во взаимодействии с организмом пациента определяет место каждого препарата в терапии.

Фармакологические особенности

Механизм действия препаратов обусловлен влиянием на бактериальные ферменты, участвующие в образовании ДНК и РНК. Результатом является необратимое нарушение синтеза белковых молекул микробной клетки. Падает ее жизнеспособность, уменьшается активность токсических и ферментных структур, повышается вероятность захвата бактериальной клетки фагоцитом (элементом защитной системы человека).

Фторхинолоны препятствуют делению бактериальных клеток

Представители всех групп фторхинолонов оказывают влияние на активную бактериальную клетку, а также способны нарушить любой этап ее жизненного цикла. Они действуют на растущие микроорганизмы, на клетки в состоянии покоя, когда большинство медикаментов неэффективны.

Лечебный эффект фторхинолонов обусловлен:

• бактерицидным действием;
• проникновением внутрь бактериальной клетки;
• продолжением антимикробного эффекта после прекращения контакта с молекулой препарата;
• созданием высоких концентраций в тканях, органах пациента;
• длительным выведением препарата из организма.

Налидиксовая кислота является первым представителем хинолонов. Вторым препаратом была оксолиновая кислота, обладавшая активностью в 3 раза больше предшественника. Однако, после создания фторхинолонов 2 поколения (ципрофлоксацина, норфлоксацина) это средство практически не используется.

Из хинолонов сейчас используется только налидиксовая кислота (невиграмон). Показана при инфекциях мочевых путей (пиелитах, циститах, простатите, уретрите), для предупреждения внутриоперационных осложнений на почках, мочеточнике, мочевом пузыре. Принимается до 4 раз в день (таблетки).

У фторхинолонов, как у следующего поколения хинолонов, наблюдаются изменения в спектре чувствительных микробов, а также фармакокинетических свойствах (всасывание, распределение и выведение из организма).

Общие преимущества фторхинолонов по сравнению с хинолонами:

• широкая противомикробная активность;
• эффективные концентрации во внутренних органах при применении таблетированных форм, не зависящие от приема пищи;
• хорошее проникновение в органы дыхания, почки, мочевыделительную систему, ЛОР-органы;
• для поддержания лечебных концентраций в пораженных тканях достаточно назначать 1-2 раза в сутки;
• побочные эффекты в виде нарушения деятельности органов пищеварения, нервной системы возникают реже;
• применяются при нарушенной функции почек, хотя их выведение замедляется при этой патологии.

На сегодняшний день существуют четыре генерации представителей этой группы.

Применение в клинической практике

Препараты обладают очень широким спектром, действуют на большинство микроорганизмов. Препараты 2 поколения преимущественно влияют на аэробные грам-отрицательные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, кампилобактеры, возбудителя гонореи), грам-положительные (золотистый стафилококк, возбудитель туберкулеза).

При этом, к ним нечувствителен пневмококк, условно-патогенные микроорганизмы (хламидии, легионеллы, микоплазмы), а также анаэробы. Так как пневмококк является основным возбудителем пневмонии и часто поражает ЛОР-органы, использование этих лекарств в отоларингологии и пульмонологии имеет ограничения.

Норфлоксацин (2 генерация) обладает широким спектром воздействия, однако высокие лечебные концентрации создает только в мочевой системе. Поэтому область его применения ограничивается нефрологической, урологической патологией.

Респираторные фторхинолоны (3 поколение) имеют такой же спектр влияния, как препараты предыдущей группы, а также обладают действием на пневмококки, включая устойчивые формы, на атипичные микробы (хламидии, микоплазмы). Это позволило широко начать использовать эту группу для лечения респираторной системы (органов дыхания), а также в общетерапевтической практике.

Фторхинолоны 3 генерации применяются для лечении инфекций:

• дыхательной системы;
• почечной ткани;
• мочевыделительной системы;
• глаз;
• придаточных пазух носа;
• кожи и жировой клетчатки.

Фторхинолоны 4 генерации, последнего поколения на сегодняшний день, обладают влиянием на грам-положительную, грам-отрицательную флору, а также эффективны в отношении анаэробов, не способных к спорообразованию. Это расширяет сферу их применения, позволяет использовать при глубоких повреждениях кожи с развитием анаэробной инфекции, аспирационных пневмониях, внутрибрюшных, тазовых инфекциях.

Преимуществом современных фторхинолонов является возможность использовать только это лекарство (монотерапия).

Они показаны при тех же заболеваниях, что и респираторные фторхинолоны. При этом, москифлоксацин влияет на устойчивые штаммы стафилококков, поэтому может применяться в терапии самых тяжелых, госпитальных пневмоний.

Большим преимуществом ряда этих препаратов (левофлоксацин, пефлоксацин) является возможность их применения не только для приема внутрь, а и для внутривенного введения. Это обеспечивает быструю доставку лекарственного средства к пораженным тканям, что для тяжелых пациентов может быть решающим. Также возможно применение так называемой ступенчатой терапии. Когда при получении позитивного результата от инфузионного способа введения медикамента переходят на таблетированные формы. Высокая доступность фторхинолонов при таком способе введения обеспечивает эффективность и помогает избежать негативных последствий введения больших объемов лекарственных средств внутривенно.

Нежелательные эффекты и противопоказания к применению

Как и любые лекарственные средства, антибиотики фторхинолоны имеют ряд побочных действий. Их необходимо различать с изменениями в состоянии пациента, которые обусловлены основным заболеванием (например, временное повышение температуры тела) и указывают на терапевтический эффект медикаментов.

Перечень побочных эффектов:

• дискомфорт, боли в области желудка, снижение аппетита, изжога, тошнота, рвота, нарушения стула по типу диареи;
• нарушения сна, головные боли, головокружения, ухудшение зрения и слуха, изменение чувствительности, судорожные подергивания;
• воспаление хрящевой ткани, разрывы сухожилий;
• боли в мышцах;
• транзиторное воспаление почечной ткани, преимущественно интерстиция (нефрит);
• изменения на электрокардиограмме, в результате которых могут возникнуть аритмии;
• кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом, аллергические отеки;
• развитие повышенной чувствительности к солнечным лучам;
• нарушения в структуре микробной флоры организма, развитие грибкового поражения слизистой оболочки рта, половых органов.

Также крайне редко, при выраженном дисбактериозе, поражении кишечника клостридиями развивается псевдомембранозный колит. Это тяжелое и опасное заболевание кишечника. Поэтому при появлении изменений стула, кровянистых или других примесей к калу, волны температуры, которую нельзя объяснить основным заболеванием, необходимо в срочном порядке проконсультироваться у врача.

Противопоказания:

• беременность на любом сроке;
• период грудного вскармливания;
• возраст менее 18 лет;
• аллергия или реакция на прием хинолонов и фторхинолонов в прошлом.

Фторхинолоны для лечения детей не используются из-за выраженного негативного влияния на хрящевую ткань растущего организма.

При необходимости эти препараты заменяют на медикаменты с подобным спектром влияния на возбудители.

При заболеваниях сердца с угрозой развития желудочковых нарушений ритма, при патологии печени и почек необходимо тщательно контролировать состояние этих органов.

У различных препаратов спектр возможного негативного влияния отличается. Поэтому применение этих средств должно проходить под строгим контролем врача.

Применение фторхинолонов при заболеваниях ЛОР-органов

При воспалительных заболеваниях носовых ходов, ротоглотки, миндалин, придаточных пазух носа, уха инфекционной природы применяют препараты пенициллинового ряда, макролиды, цефалоспорины и фторхинолоны. Используются препараты 3 и 4 поколения: левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин. Преимущественно средств этих генераций в том, что они влияют на пневмококки. Именно эти стрептоккоки в большинстве случаев являются возбудителями либо самостоятельно, либо совместно с другими микробами воспалительных заболеваний ЛОР-органов, дыхательной системы.

Применяют при острых и хронических воспалительных процессах, вызванных чувствительными к фторхинолонам антибиотиками.

Наиболее часто используют в терапии:

• заболеваний околоносовых пазух;
• ринитов;
• риносинуситов.

Используются фторхинолоны при отсутствии эффекта от лечения бета-лактамами (пенициллинов и цефалоспоринов) и макролидами.

Таким образом, препараты группы фторхинолонов являются одними из самых широко применяемых в современной антибактериальной терапии взрослых. Тщательное обследование пациента, выявление рисков негативного влияния, максимально точный подбор препарата под микробный спектр возбудителей конкретного заболевания, определение способа и режима введения обеспечивает позитивный эффект терапии, а также ее безопасность.

В последние годы все чаще для лечения различных инфекций применяются синтетические антибактериальные препараты. Связано это с тем, что многие микроорганизмы вырабатывают устойчивость к антибиотикам природного происхождения. Кроме того, инфекционные заболевания протекают все тяжелее, и не всегда сразу можно определить возбудителя. Поэтому возрастает потребность в антибактериальных препаратах широкого спектра действия, к которым были бы чувствительны большинство микроорганизмов. Одной из групп самых эффективных лекарств с такими свойствами являются фторхинолоны. Препараты эти получаются синтетическим путем и широко известны с 80-х годов 20 века. Клинические результаты применения этих средств доказали, что они более эффективны, чем большинство известных антибиотиков.

Что такое группа фторхинолонов

Антибиотики – препараты, которые обладают антимикробной активностью и чаще всего имеют природное происхождение. Формально фторхинолоны к антибиотикам не относятся. Это лекарства синтетического происхождения, полученные из хинолонов путем добавления атомов фтора. В зависимости от их количества обладают разной эффективностью и периодом выведения.

Попадая в организм, препараты группы фторхинолонов распределяются по всем тканям, попадая в жидкости, кости, проникая через плаценту и гематоэнцефалический барьер, а также в клетки бактерий. Они обладают способностью подавлять работу главного фермента микроорганизмов, без которого прекращается синтез ДНК. Это уникальное действие приводит к гибели бактерий.

Так как эти лекарства быстро распределяются по организму, они оказываются более эффективными, чем большинство других антибиотиков.

Против каких микроорганизмов активны фторхинолоны

Это препараты широкого спектра действия. Считается, что они эффективны против большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, микоплазм, хламидий, микобактерий туберкулеза, некоторых простейших. Они уничтожают кишечную, синегнойную и гемофильную палочку, пневмококки, сальмонеллы, шигеллы, листерии, менингококки и другие. Чувствительны к ним также внутриклеточные микроорганизмы, с которыми сложно справиться другими препаратами.

Нечувствительны к этим лекарствами только разные грибки и вирусы, а также возбудители сифилиса.

Преимущество использования этих препаратов

Многие тяжелые и смешанные инфекции могут вылечить только фторхинолоны. Препараты, употребляемые для этого раньше, сейчас все чаще становятся неэффективными. А фторхинолоны по сравнению с ними легче переносятся пациентами, быстро всасываются, и микроорганизмы еще не могут выработать к ним устойчивость. Кроме того, лекарства этой группы имеют и другие преимущества:

Какое действие оказывают фторхинолоны

Антибиотики – препараты, которые вызывают множество побочных эффектов. А сейчас еще многие микроорганизмы стали нечувствительны к таким средствам. Поэтому фторхинолоны стали прекрасной альтернативой антибиотикам в лечении инфекционных заболеваний. Они обладают уникальным свойством останавливать воспроизведение клеток бактерий, что приводит к их окончательной гибели. Этим можно объяснить высокую эффективность препаратов группы фторхинолонов. К особенностям их действия относится также высокая биодоступность. Они за 2-3 часа проникают во все ткани, органы и жидкости человеческого организма. Выводятся эти препараты в основном с мочой. И намного реже, чем антибиотики, вызывают побочные действия.

Показания к применению

Антибактериальные препараты группы фторхинолонов широко применяются при внутрибольничных инфекциях, тяжелых инфекционных заболеваниях дыхательных путей и мочеполовой системы. Даже такие серьезные инфекции, как сибирская язва, брюшной тиф, сальмонеллез, легко поддаются лечению. Ими можно заменить большинство антибиотиков. Эффективны фторхинолоны для лечения таких заболеваний:

• хламидоза;
• гонореи;
• инфекционного простатита;
• цистита;
• пиелонефрита;
• брюшного тифа;
• дизентерии;
• сальмонеллеза;
• пневмонии или хронического бронхита;
• туберкулеза.

Инструкция по применению этих препаратов

Фторхинолоны чаще всего выпускаются в виде таблеток для приема внутрь. Но есть раствор для внутримышечного введения, а также капли в глаза и в уши. Чтобы получить нужный терапевтический эффект, необходимо соблюдать все рекомендации врача по дозировке и особенностям приема препаратов. Таблетки обязательно нужно запивать водой. Важно выдерживать необходимый интервал между приемом двух доз. Если получилось так, что один раз прием препарата пропущен, нужно принять лекарство как можно скорее, но не одновременно со следующей дозой.

При приеме препаратов группы фторхинолонов необходимо соблюдать рекомендации врача насчет сочетаемости их с другими лекарствами, ведь некоторые из них могут как снижать антибактериальный эффект, так и повышать возможность развития побочных действий. Не рекомендуется во время лечения длительное время находиться под прямыми солнечными лучами.

Особые указания к приему

Сейчас наиболее безопасными бактерицидными средствами считаются фторхинолоны. Препараты эти назначаются многим категориям пациентов, которым противопоказаны другие антибиотики. Но все же определенные ограничения к их применению есть. Запрещены фторхинолоны в таких случаях:

• детям до 3 лет, а для некоторых препаратов нового поколения – до 2 лет, но в детском и подростковом возрасте они применяются только в крайних случаях;
• во время беременности и кормления грудью ребенка;
• при атеросклерозе сосудов головного мозга;
• при индивидуальной непереносимости компонентов препаратов.

При назначении фторхинолонов совместно с антицидными средствами их эффективность снижается, поэтому нужен перерыв в несколько часов между ними. Если же употреблять эти средства вместе с метилксантинами или препаратами железа, то повышается токсический эффект хинолонов.

Возможные побочные действия

Из всех антибактериальных средств легче всего переносятся фторхинолоны. Препараты эти могут изредка вызывать только такие побочные действия:

• боли в животе, изжогу, расстройства кишечника;
• головные боли, головокружение;
• нарушения сна;
• судороги, дрожь в мышцах;
• снижение зрения или слуха;
• тахикардию;
• нарушение функций печени или почек;
• грибковые заболевания кожи и слизистых;
• повышенную чувствительность к ультрафиолетовому облучению.

Классификация фторхинолонов

Сейчас существует четыре поколения препаратов этой группы.
Их начали синтезировать в 60-е годы, но известность они получили только в конце века. Выделяют 4 группы фторхинолонов в зависимости от времени появления и эффективности.

• Первое поколение – это средства с низкой эффективностью против грамположительных бактерий. К этим фторхинолонам относятся препараты, содержащие оксолиновую или налидиксовую кислоты.
• Препараты второго поколения активны против бактерий, нечувствительных к пенициллинам. Они действуют также на атипичные микроорганизмы. Часто при тяжелых инфекциях дыхательных путей и пищеварительного тракта применяются эти фторхинолоны. Препараты к этой группе относятся такие: «Ципрофлоксацин», «Офлоксацин», «Ломефлоксацин» и другие.
• Фторхинолоны 3 поколения еще называют респираторными, так как они особенно эффективны против инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Это «Спарфлоксацин» и «Левофлоксацин».
• 4 поколение лекарств этой группы появилось недавно. Они активны против анаэробных инфекций. Пока распространен всего один препарат – «Моксифлоксацин».

Препараты 1 и 2 поколения фторхинолонов

Первые упоминания о препаратах этой группы можно встретить в 60-х годах 20 века. Сначала применялись против инфекций половых путей и кишечника такие фторхинолоны. Препараты, список которых известен сейчас только врачам, так как они уже почти не употребляются, обладали низкой эффективностью. Это лекарства на основе налидиксовой кислоты: «Неграм», «Невиграмон». Эти препараты первого поколения назывались хинолонами. Они вызывали много побочных действий, и многие бактерии были к ним нечувствительны.

Но исследования этих препаратов продолжились, и через 20 лет появились фторхинолоны 2 поколения. Они получили свои названия за счет введения в молекулу хинолона атомов фтора. Это повысило эффективность препаратов и уменьшило количество побочных эффектов. Ко второму поколению фторхинолонов относятся:

Препараты 3 и 4 поколения

Исследования этих препаратов продолжились. И сейчас наиболее эффективными считаются современные фторхинолоны. Перечень препаратов 3 и 4 поколения еще не сильно большой, так как не все еще прошли клинические испытания и допущены к применению. Они обладают высокой эффективностью и способностью быстро проникать во все органы и ткани. Поэтому эти препараты применяются при тяжелых инфекциях дыхательных путей, мочеполовой системы, пищеварительного тракта, кожи и суставов. К ним относятся «Левофлоксацин», известный еще как «Таваник». Он эффективен даже для лечения сибирской язвы. К препаратам четвертого поколения фторхинолонов относится «Моксифлоксацин» (или «Авелокс»), который активен против анаэробных бактерий. Эти новые средства лишены большинтва недостатков остальных препаратов, легче переносятся пациентами и более эффективны.

Фторхинолоны - это одни из самых эффективных средств для лечения тяжелых инфекционных заболеваний. Но применять их можно только после назначения врача.

13. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФТОРХИНОЛОНОВ

Фторхинолоны являются одной из самых распространенных и используемых групп антимикробных препаратов благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей . По количеству входящих препаратов в эту группу они уступают разве что бета-лактамным

антибиотикам. Фторхинолоны-результат «чистого» химического синтеза.

Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической

практике в начале 80-х годов прошлого столетия. Понадобилось всего четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого различного генеза и локализации.

Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций, предложеная Quintilliani R. с соавт. в 1999 году, представлена в табл. 1.

Классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не склонных микробов к действию фторхинолонов предшествующих генераций.

Таблица 1

Фармакокинетика

Фторхинолоны хорошо всасываются в ЖКТ с достижением максимума концентрации в средах организма в первые 3 ч. и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5–10 ч., что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80–100 % . Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35–40 %. Фторхинолоны хорошо проникают в различные ткани организма, создавая концентрации близкие к сывороточным или превышающие их. Это обусловлено их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью и низким связыванием с белками. В тканях ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, почек, синовиальной жидкости их концентрация составляет более 150 % по отношению к сывороточной, показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50–150 %, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза – менее 50 %.

Фторхинолоны хорошо проникают не только в клетки человеческого организма (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), но и в клетки микроорганизмов , что имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Почти полностью почечным путем выводится офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами – пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.

Фармакодинамика

В основе механизма действия фторхинолонов лежит угнетение ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов , что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Она связана с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.

Спектр антимикробного действия

Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробных и анаэробных бактерий, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, борелии и некоторые простейшие .

Таблица 2

Фторхинолоны имеют естественную активность в отношении грамотрицательных бактерий семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов.

К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в частности пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).

Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений , показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.

Показания по использованию в клинической практике

Хинолоны I поколения:

– Инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций (не следует применять при остром пиелонефрите).

– Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны :

– Инфекции верхних дыхательных путей: синусит, особенно вызванный полирезистентнымы штаммами, злокачественный наружный отит.

– Инфекции нижних дыхательных путей: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

– Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

– Сибирская язва.

– Интраабдоминальные инфекции.

– Инфекции органов малого таза.

– Инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит).

– Простатит.

– Гонорея.

– Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

– Инфекции глаз.

– Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин ).

– Сепсис.

– Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.

– Нейтропеническая лихорадка.

– Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей и простатите.

Важное преимущество фторхинолонов – высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. Однако при микобактериозах, аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекциях их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии.

Следует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции , протозойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях.

Фторхинолоны II поколения из-за невысокой природной активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются выше, чем в сыворотке крови, что

Фторхинолоны III и IV поколений имеют бактерицидную активность

с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике.

Таблица 3

Побочные эффекты

Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то чаще со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы.

В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, боль, нарушения

вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз и другие. Во втором – головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, сновидения.

Опасные побочные эффекты, проявление которых требует отмены препарата:

1) Эпилепсия, судороги (особенно на фоне приёма НПВС)

2) На основании экспериментальных данных на животных применения хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы (торможение развития хрящевой ткани).Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая – до 1 года, налидиксовая – до 3 мес.

3) Тендиниты (есть сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пожилых пациентов, принимающих стероидные препараты)).

4) Риск фотосенсибилизации.

5) Удлинение интервала QT-риск желудочковых аритмий

6) Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангио-невротического отека.

У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.

Противопоказания

Для всех хинолонов:

– Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов!!!

– Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

– Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения:

– Тяжелые нарушения функции печени и почек.

– Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов:

– Детский возраст.

– Кормление грудью. В небольших количествах хинолоны проникают в грудное молоко. По некоторым данным, они могут вызвать гемолитическую анемию у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. Поэтому кормящим матерям на период лечения хинолонами рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Допускается назначение детям только по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентнимы штаммами бактерий;

инфекции при нейтропении).

Заболевания ЦНС. Хинолоны возбуждают ЦНС и их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе.

При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.

Нарушение функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, поскольку вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций с этими препаратами.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риска кровотечений. При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, которые удлиняют интервал QT, поскольку увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацин совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

Зачем нужны антибиотики в наше время, знает даже школьник. Но словосочетание «широкий спектр» порой вызывает вопросы у пациентов. Почему именно «широкий»? Возможно, меньше вреда будет от антибиотика с «узким» спектром?

Бактерии – это очень древние, чаще всего одноклеточные, безъядерные микроорганизмы, живущие в почве, воде, человеке и животных. В человеческом организме живут «хорошие» бифидо- и лактобактерии, эти бактерии формируют микрофлору человека .

Вместе с ними существуют и другие микроорганизмы, они называются условно патогенными. При болезнях и стрессах иммунная система дает сбой и эти бактерии становятся совсем недружелюбными. И конечно же, в организм попадают различные микробы, вызывающие заболевания.

Ученые разделили бактерии на две группы, грамположительные (Грамм +) и грамотрицательные (Грамм -). Коринебактерии, стафилококки, листерии, стрептококки, энтерококки, клостридии, относятся к грамположительной группе бактерий. Возбудители этой группы, как правило, являются причиной заболеваний уха, глаз, бронхов, легких, носоглотки и т.п.

Грамотрицательные бактерии негативно влияют на кишечник и мочеполовую систему. К таким возбудителям относятся кишечная палочка, моракселла, сальмонелла, клебсиелла, шигелла и др.

На основании такого бактериального разделения для лечения заболеваний, вызванных определенными возбудителями, назначается антибактериальная терапия. Если заболевание «стандартное» или же имеется результат бактериального посева, врач назначает антибиотик, который справится с возбудителями, принадлежащими к одной из групп. Когда времени на проведения анализа нет и врач сомневается в принадлежности возбудителя, тогда для лечения назначают антибиотики, имеющие более широкий спектр действия. Эти антибиотики бактерицидно действуют в отношении большого числа возбудителей.

Такие антибиотики разделяют на группы. Одной из них является группа фторхинолонов.

Хинолоны и фторхинолоны

Препараты класса хинолонов во врачебной практике стали применять еще с начала 60-х годов прошлого века . Делятся хинолоны на нефторированные хинолоны и фторхинолоны.

• Нефторированные хинолоны оказывают антибактериальное действие в основном на грамотрицательную группу бактерий.
• У фторхинолонов ширина спектра действия намного больше. Помимо влияния на ряд Грамм- бактерий, фторхинолоны с успехом борются и с грамположительной группой бактерий. Антибиотики фторхинолоны показывают высокий бактерицидный эффект, благодаря этому были разработаны и медицинские препараты для местного применения (капли, мази), которые используются при лечении болезней ушей и глаз.​

Четыре поколения препаратов

• 1 поколение хинолонов называют нефторированными хинолонами . Оно состоит из оксолиновой, налидиксовой и пипемидовой кислот. Например, на основе налидиксовой кислоты выпускаются препараты уроантисептики Неграм и Невиграмон. Эти антибиотики действуют бактерицидно в отношении сальмонеллы, клебсиеллы, шигеллы, но плохо справляются с анаэробными бактериями и Грам+ бактериями.
• 2 поколение лечебных препаратов фторхинолонового ряда состоит из следующих антибиотиков: норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин , пефлоксацин, а также ципрофлоксацин. При введении атомов фтора в молекулы хинолона последние стали называться фторхинолонами. Фторхинолоны 2 поколения хорошо борются с большим количеством Грам- кокков и палочек (шигелла, сальмонелла, гонококки и др.). С грамположительными палочками (листерии, коринебактериии и др.), легионеллой, стафилоккоком и др. Ципрофлоксацин, ломефлоксацин и офлоксацин подавляют увеличение микобактерий, вызывающих туберкулез, но при этом проявляют малую активность в борьбе с пневмококками, хламидиями, микоплазмами и анаэробными бактериями.

Названия препаратов, имеющих в составе фторхинолоны 2 поколения

1. Ципрофлоксацин (Ципролет, Флоксимет) назначается для лечения отитов, синуситов. При болезнях органов мочеполовой системы – цистит, простата, пиелонефрит. Для лечения болезней ЖКТ, например, бактериальная диарея. В гинекологии - аднексит, эндометрит, сальпингит, абсцесс малого таза. При гнойном артрите, холецистите, перитоните, гонорее и др. В каплевой форме применяется при болезнях глаз, таких как кераконъюнктивит и кератит, блефарит и др.
2. Пефлоксацин (Перти, Абактал, Юникпеф) назначается для лечения инфекций мочевыводящей системы. Актуален для лечения тяжелых форм болезней ЖКТ, например, сальмонеллез. Эффективен при бактериальном простатите и гонореи. Применяется при лечении пациентов, у которых нарушен иммунный статус. Используется для лечения болезней носоглотки, горла, нижних дыхательных путей и др. Лучше других фторхинолонов проходит через физиологический барьер между кровеносной и центральной нервной системами.
3. Офлоксацин (Унифлокс, Флоксал, Заноцин) лечит синусит и отит. Активно ведет себя в отношении бактерий, вызывающих заболевания мочевыводящих путей. Применим при лечении гонореи, хламидиоза, менингита. При местном лечении капельной формой антибиотика или мазью лечат болезни глаз, такие как ячмень, язва роговицы, конъюнктивит и др. Среди антибиотиков 2 поколения Офлоксацин эффективнее всего справляется с пневмококками и хламидиями.
4. Ломефлоксацин (Ломфлокс, Ломацин). К препарату имеют устойчивость некоторые группы стрептококка и анаэробные бактерии, зато этот антибиотик обладает высокой активностью к большому количеству микроорганизмов даже в самых маленьких концентрациях. Применяется для лечения больных туберкулезом в составе комплексной терапии. Назначается для лечения болезней мочеполовой системы, для местного применения при лечении заболеваний в офтальмологии и др. Имеет малую активность в борьбе с пневмококками, микоплазмами и хламидиями.
5. Норфлоксацин (Норбактин, Нормакс, Норфлогексал) применятся при лечении болезней в офтольмологии, урологии, гинекологии и др.

3 поколение фторхинолонов

3 поколение фторхинолонов называют также респираторными фторхинолонами . Эти антибиотики имеют такой же большой спектр влияния, как фторхинолоны предыдущего поколения, а также превосходят оных в борьбе с пневмококками, хламидиями, микоплазмами и другими возбудителями респираторных инфекций. Благодаря этому 3 поколение препаратов фторхинолонового ряда часто используется для лечения болезней дыхательной системы.

Названия препаратов, имеющих в составе фторхинолоны 3 поколения

1. Левофлоксацин (Флорацид, Левостар, Леволет Р) в 2 раза сильнее действует в отношении бактерий, чем его предшественник 2 поколения офлоксацин. Применяется при лечении инфекций нижней дыхательной системы и Лор-органов (отит, синусит). Назначается при болезнях мочеполового тракта, хроническом простатите, заболеваниях, передающихся половым путем, при лечении острого пиелонефрита. В виде капель данный антибиотик используют в офтольмологии при глазных инфекциях. Лучше переносится, чем антибиотик 2 поколения офлоксацин.
2. Спарфлоксацин (Спарфло, Спарбакт) по широте спектра активности этот антибиотик ближе всего к Левофлоксацину. Имеет высокую эффективность в борьбе с микобактериями. Длительность действия выше, чем у других фторхинолонов. Используется для борьбы с бактериями в придаточных пазухах носа, среднем ухе. При лечении болезней почек, половой системы, бактериальном поражении кожи и мягких тканей, инфекций ЖКТ, костей, суставов и др.

4 поколение

4 поколение препаратов фторхинолонового ряда включают в себя следующие наиболее известные препараты: моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин.

Медицинские препараты, имеющие в составе фторхинолоны 4 поколения​

1. Гемифлоксацин (Фактив) используется при лечении пневмонии, хронического бронхита, синусита и др.
2. Гатифлоксацин (Зимар, Гатиспан, Зарквин). Биодоступность этого антибиотика очень высока, порядка 96%, при пероральном приеме. В легочной ткани, среднем ухе, оболочке бронхов, сперме, слизистой придаточных пазух, яичниках фиксируются довольно большие концентрации. Назначается для лечения болезней Лор-органов, заболеваний, передающихся половым путем, болезней кожи и суставов. Препарат используют для лечения бронхитов, пневмонии, кистозного фиброза, бактериальных конъюнктивитов и других болезней, вызванных чувствительными к антибиотику бактериями.
3. Моксифлоксацин (Авелокс, Вигамокс). Исследования инвитро показали, что этот антибиотик лучше других фторхинолонов справляется с лечением инфекций, которые вызваны пневмококками, хламидиями, микоплазмами, анаэробами. Назначается врачами при бронхитах, пневмонии, синуситах, инфекционных поражениях кожи, мягких тканей. Лечит воспаления органов малого таза. В виде жидкости применяется в офтольмотологии при местном лечении ячменя, конъюнктевита, блефарита, язвы роговицы. Превосходство этого фторхинолона последнего поколения над предыдущими поколениями определяется и его фармакокинетическими свойствами:
   1. Высокие бактерицидные концентрации в различных органах и тканях, обеспечиваются его хорошей проникаемостью.
   2. Антибиотик можно применять до одного раза в день из-за его долгой циркуляции в организме.
   3. На всасываемость данного фторхинолона не влияет прием пищи.
   4. Абсолютная биодоступность препарата после перорального приема составляет от 85% до 93%.

Несколько препаратов фторхинолонового ряда, а именно моксифлоксацин, гатифлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин вошли в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов , утвержденный Правительством РФ.

Фторхинолоны антибиотики представляют собой антибактериальные средства, полученные с помощью химического синтеза, способные подавить деятельность грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Открыты они были в середине прошлого века и с тех пор успешно справляются с многочисленными опасными недугами.

Фторхинолоны против бактерий

Современный человек постоянно подвергается стрессам, многочисленным неблагоприятным экологическим факторам из-за чего его иммунная система дает сбой или ослабевает. В свою очередь патогенные бактерии постоянно эволюционируют, мутируют, приобретают иммунитет к антибиотикам пенициллинового ряда, которые успешно применялись для лечения воспалительных заболеваний еще несколько десятилетий назад. В итоге опасные болезни быстро поражают человека с ослабленным иммунитетом, а лечение антибиотиками старого поколения не приносит должных результатов.

Бактерии являются одноклеточными микроорганизмами, у которых отсутствует ядро. Существуют полезные бактерии, которые необходимы для формирования микрофлоры людей. К ним относят бифидобактерии, лактобактерии. Вместе с тем имеются условно патогенные микроорганизмы, которые при сопутствующих условиях становятся агрессивными по отношению к организму.

Ученые разделяют бактерии на 2 основные группы:

• Грамположительные.

К ним относятся стафилококки, стрептококки, клостридии, коринебактерии, листерии. Они вызывают развитие заболеваний носоглотки, глаз, ушей, легких, бронхов.

• Грамотрицательные.

Это кишечная палочка, сальмонелла, шигелла, моракселла, клебсиелла. Они оказывают негативное влияние на мочеполовую систему и кишечник.

Основываясь на такой дифференциации бактериального ряда, врач подбирает терапию. Если в результате бактериального посева выявляется возбудитель болезни, то прописывают антибиотик, который справляется с бактерией этой группы. Если возбудителя не удается выявить или невозможно провести анализ на бакпосев, прописывают антибиотики широкого спектра, которые губительно действуют на большинство патогенных бактерий.

Классификация

К антибиотикам широкого спектра относится группа хинолонов, в состав которой входят фторхинолоны, уничтожающие грамположительные и грамотрицательные бактерии и нефторированные хинолоны, которые в основном уничтожают грамотрицательные бактерии.

Систематизация фторхинолонов строится на основании отличий химического строения и спектра антибактериальной активности. Антибиотики фторхинолоны разделяются на 4 поколения в соответствии со временем их разработки.

Включает налидиксовую, оксолиновую, пипемидевую кислоты. На основе налидиксовой кислоты производят уроантисептики, которые оказывают губительное действие на клебсиеллу, сальмонеллу, шигеллу, но не могут справиться с грамположительными бактериями и анаэробами.

К первому поколению относят препараты Грамурин, Неграм, Невиграмон, Палин, основным действующим веществом которых является налидиксовая кислота. Она также как пипемидиевая и оксолиновая кислоты хорошо справляется с неосложненными заболеваниями мочеполовой системы и кишечника (энтероколиты, дизентерия). Эффективна против энтеробактерий, но плохо проникает в ткани, обладает пониженной биопроницаемостью, имеет множество побочных эффектов, что не предоставляет возможности использовать нефторировнные хинолоны в качестве комплексной терапии.

Второе поколение.

Хотя первое поколение антибиотиков имело большое количество недостатков, оно было признано перспективным и разработки в этой сфере продолжались. Спустя 20 лет были разработаны препараты следующего поколения. Они были синтезированы в результате ввода атомов фтора в молекулу хинолина. Эффективность данных медикаментов напрямую зависит от числа введенных атомов фтора и их локализации в разных позициях атомов хинолина.

Это поколение фторхинолонов составляют Пефлоксацин, Ломефлоксацин, Ципрофлоксацин, Норфлоксацин. Они уничтожают большее количество грамотрицательных кокков и палочек, борются с грамположительными палочками, стафилококками, подавляют деятельность грибковых бактерий, которые способствуют развитию туберкулеза, но не достаточно эффективно борются с анаэробами, микоплазмами, хламидиями, пневмококками.

Третье поколение.

Основная цель разработок, которую преследовали ученые при создании антибиотиков, была достигнута вторым поколением фторхинолонов. С их помощью можно бороться с особо опасными бактериями, излечивая пациентов от опасных для жизни патологий. Но разработки продолжились и вскоре появились препараты 3 и 4 поколений.

К 3 поколению относятся респираторные фторхинолоны, которые доказали свою эффективность при лечении заболеваний дыхательных путей. Они намного эффективней борются с хламидиями, микоплазмами и прочими возбудителями респираторных заболеваний, чем их предшественники, и обладают широким спектром воздействия. Активны по отношению к пневмококкам, которые выработали резистентность к пенициллину, что гарантирует успех в лечении бронхитов, синуситов, пневмонии. Чаще всего используют Левофлоксацин, а также Темафлоксацин, Спарфлоксацин. Биодоступность данных препаратов 100%, поэтому ими можно лечить самые тяжелые заболевания.

Четвертое поколение или антианаэробные респираторные фторхинолоны.

Препараты схожи по своему действию с фторхинолонами – антибиотиками предыдущей группы. Они действуют против анаэробов, атипичных бактерий, макролидов, пневмококков, резистентных к пенициллину. Хорошо помогают при лечении верхних и нижних дыхательных путей, воспалительных процессов кожи и мягких тканей. Препараты последнего поколения включают Моксифлоксацин он же Авелокс, который является самым эффективным в борьбе с пневмококками, атипичными патогенным микроорганизмами, но не очень эффективен по отношению к грамотрицательным кишечным микроорганизмам и синегнойной палочке.

К препаратам относят Грепофлоксацин, Клинофлоксацин, Тровафлоксацин. Но они высокотоксичны, имеют большое количество побочных эффектов. В настоящее время последние 3 вида препаратов в медицине не используются.

Преимущества и недостатки фторхинолонов

Медикаменты, в составе которых имеются фторхинолоны, находят свое место в различных сферах медицины. Перечень заболеваний, которые лечат с помощью антибиотиков фторхинолового ряда, очень широк. Их применяют в гинекологии, венерологии, урологии, гастроэнтерологии, офтальмологии, дерматологии, отоларингологии, терапии, нефрологии, пульмонологии. Также эти препараты являются оптимальным выбором при неэффективности макролидов и пенициллинов или в случае тяжелых форм протекания недуга.

Для них характерны следующие свойства:

• высокие результаты в борьбе с системными инфекциями всех степеней тяжести;
• легкая переносимость организмом;
• минимальные побочные явления;
• эффективны против грамположительных, грамотрицательных бактерий, анаэробов, микоплазм, хламидий;
• сроки полувыведения длительные;
• высокая биодоступность (хорошо проникают во все ткани и органы, обеспечивая мощный лечебный эффект).

Несмотря на всю эффективность антибиотиков фторхинолонового ряда при выборе терапии следует учитывать, что они имеют противопоказания для применения. Они запрещены при беременности и при кормлении грудным молоком, так как вызывают пороки внутриутробного развития у плода, а у младенцев гидроцефалию. У малышей фторхинолоны замедляют рост костей, поэтому назначаются, только если польза от антибактериальной терапии превышает вред для организма ребенка. Оксолиновая и налидиксовая кислоты оказывают токсическое влияние на почки, поэтому препараты с ними запрещены при проблемах с почками.

Сферы применения

Антибиотики группы фторхинолонов по праву занимают лидирующие позиции в лечении патологий, вызванных патогенными бактериями. Они имеют высокую степень биоактивности, хорошо переносятся человеком, отлично проникают сквозь бактериальную оболочку, создают в клетке защитные вещества, близкие по концентрации к сывороткам.

Список медикаментозных средств и названия препаратов, в составе которых содержатся фторхинолоны, их эффективность рассмотрены далее.

Ципрофлоксацин. Предназначен для терапии ЛОР заболеваний, органов мочеполовой системы, ЖКТ. Эффективен при гинекологических проблемах. Применяется в виде капель при воспалительных глазных заболеваниях.

Пефлоксацин. Эффективен при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящей системы. Хорошо помогает при гонорее, бактериальном простатите. Лечит тяжелые формы заболеваний ЖКТ, горла, нижних дыхательных путей, носоглотки.

Офлоксацин. Эффективен против патогенных микроорганизмов вызывающих воспалительные процессы в мочеполовых путях, отиты, синуситы. С помощью Офлоксацина лечат менингит, хламидиоз, гонорею. В капельной форме антибиотик применяют для терапии заболеваний глаз, таких как язва роговицы, конъюнктивит, ячмень. Лекарство выпускается и в виде мази, что позволяет применять его местно.

Норфлоксацин. Применяется при терапии гонореи, простатита, болезней мочеполовой системы.

Офлоксацин. Эффективен в отношении хламидий, пневмококки и устойчивых форм туберкулеза.

Моксифлоксацин. Антибиотик является самым лучшим, если речь идет об устранении инфекции, вызванной микоплазмами, хламидиями, пневмококками, анаэробами. Применяется при воспалении легких, синуситах, воспалениях органов малого таза. В жидком виде (капли) применяется офтальмологами при лечении блефарита, язве роговицы, ячмене.

Гатифлоксацин. Применяется при лечении кистозного фиброза, бронхита, воспаления легких, конъюнктивитов, вызванных бактериальной инфекцией, ЛОР-заболеваний, болезней суставов, кожных покровов.

Гемифлоксацин. Им лечат синусит, бронхит хронического характера, пневмонию.

Спарфлоксацин. Очень активно и эффективно борется с микобактериями, при этом его действие длиться гораздо дольше, чем у других фторхинолонов. Применяется для лечения заболеваний связанных с воспалением среднего уха, гайморовых пазух, инфекционных поражений почек, кожи и мягких тканей, половой и мочевыделительной систем, ЖКТ, суставов и костей.

Левофлоксацин. Применяют для лечения инфекционных ЛОР заболеваний, нижней дыхательной системы, мочеполовых органов, ЗПП, острого пиелонефрита, хронического простатита. При глазных инфекциях Левофлоксацин применяют в виде капель. Антибиотик в два раза сильней и мощней борется с патогенными бактериями, при этом лучше переносится организмом, чем его предшественник Офлоксацин.

Норфлоксацин. Используется в качестве основного медикаментозного средства в гинекологии, офтальмологии, урологии.

Ломефлоксацин. Антибиотик даже в небольших концентрациях справляется с большим процентом бактериальных микроорганизмов на 5. Прописывают его при наличии заболеваний мочеполовой системы, туберкулеза, как местное средство при глазных заболеваниях. Малоэффективен для борьбы с хламидиями, пневмококками, микоплазмами.

ВАЖНО! Некоторые фторхинолоны (Спарфлоксацин, Гатифлоксацин, Офлоксацин, Моксифлоксацин, Левофлоксацин, Ципрофлоксацин, Ломефлоксацин) входят в список жизненно необходимых медикаментов, утвержденный Правительством Российской Федерации.

Специфическое химическое строение фторхинолонов длительное время не позволяло получать медикаменты жидкого вида с их использованием, поэтому они выпускались только в таблетках. В современной фарминдустрии имеется огромный выбор мазей, капель и других разновидностей антимикробных препаратов с содержанием фторхинолонов. Это позволяет эффективно бороться со смертельными заболеваниями бактериальной природы.