Гордокс назначение. Гордокс® раствор для внутривенного введения. Способ применения Гордокса и дозировка

Гордокс – препарат, оказывающий антифибринолитическое, антипротеолитическое и гемостатическое действие.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Гордокса – концентрат для приготовления раствора для в/в введения.

Действующее вещество препарата – апротинин. В 1 мл его содержится 10 000 КИЕ (единиц препятствования калликреина), реализуется в ампулах по 10 мл, т.е. содержащих 100 000 КИЕ.

Вспомогательными веществами лекарственного средства являются бензиловый спирт, натрия хлорид и инъекционная вода.

Показания к применению

Согласно инструкции к Гордоксу, препарат предназначен:

• Для лечения первичного гиперфибринолитического кровотечения: посттравматического и послеоперационного (особенно при хирургических вмешательствах на легких и предстательной железе);
• Для уменьшения кровотечения и снижения потребности в препаратах крови при проведении открытых операций на сердце, включая аортокоронарное шунтирование;
• Для лечения панкреатита (острого и обострений хронического), некроза поджелудочной железы;
• Для профилактики послеоперационных легочных эмболий и кровотечений;
• Для предотвращения массивного кровотечения при экстракорпоральном кровообращении;
• Для профилактики жировой эмболии при множественных травмах, особенно переломах костей черепа и нижних конечностей;
• Для лечения шока любого генеза: травматического, токсического, геморрагического, ожогового.

Кроме того, Гордокс применяют

• При обширных и глубоких травматических повреждениях тканей;
• При проведении диагностических операций на поджелудочной железе.

Противопоказания

Применение Гордокса противопоказано:

• При повышенной чувствительности к апротинину;
• В период беременности, особенно в I и III триместрах;
• Во время лактации.

Возможно применение препарата, но с особой осторожностью и под пристальным наблюдением врачей при:

• Наличии в анамнезе указаний на аллергические реакции;
• Повторном применении апротинина;
• Глубокой гипотерии;
• Кардиопульмональной операции bypass (с использованием аппарата искусственного кровообращения и вентиляции легких);
• Остановке кровообращения.

Способ применения и дозировка

Согласно инструкции к Гордоксу, препарат предназначен для медленного внутривенного введения исключительно в положении лежа.

Не менее чем за 10 минут до запланированного применения Гордокса обязательно вводят т пробную дозу (1 мл) с целью определения чувствительности к апротинину.

Начальная лечебная доза препарата составляет 50 000 КИЕ, которую вводят со скоростью не более 5 мл/минуту. Далее раствор вводят внутривенно капельно по 50 000 КИЕ в час.

При кровоизлияниях и кровотечениях, связанных с гиперфибринолизом, лекарство назначают в дозе 100-200 тыс. КИЕ, в зависимости от интенсивности кровотечения при необходимости дозировку повышают до 500 тыс. КИЕ.

При лечении первичного гиперфибринолитического кровотечения Гордокс вводят в/в со скоростью до 5 мл в минуту в дозе: для взрослых – 500 тыс. КИЕ, для детей – 20 000/кг/сутки.

С целью профилактики кровопотери во время хирургических вмешательств препарат применяют до, во время и после операции. Вводят его в дозе 200-400 тыс. КИЕ внутривенно капельно или медленно струйно, затем еще в течение 2-х дней по 100 тыс. КИЕ.

При остром панкреатите лекарственное средство начинают применять в дозе 500 тыс.–1 млн. КИЕ, затем ее снижают до 50-300 тыс. КИЕ в течение 2-6 дней. Лечение прекращают после исчезновения ферментной токсемии.

При обострении хронического панкреатита Гордокс вводят однократно в сутки в дозе 25-50 тыс. КИЕ, курс лечения – от 3 до 6 дней.

При нарушениях гемостаза у детей Гордокс назначают из расчета 20 000 КИЕ на каждый килограмм веса в сутки. Возможно и местное применение препарата – марлю, пропитанную раствором (100 тыс. КИЕ), прикладывают к месту кровотечения.

Для снижения кровопотери и уменьшения потребности в препаратах крови в кардиохирургии Гордокс постепенно добавляют к жидкости, заполняющей оксигенатор. В ходе стандартной операции больной получается примерно 5 млн. КИЕ апротинина.

Побочные действия

Возможные побочные эффекты Гордокса:

• Спутанность создания, галлюцинации, психотические реакции;
• Ишемия миокарда, перикардиальный выпот, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, тромбозы, инфаркт миокарда;
• Нарушение функции почек.

При быстром введении возможны тошнота и рвота, при длительном или повторном введении в месте инъекции может развиться тромбофлебит.

Иногда отмечаются аллергические реакции: зуд, крапивница, конъюнктивит, ринит, бронхоспазм, анафилаксия, анафилактоидные реакции вплоть до анафилактического шока, потенциально опасного для жизни.

Особые указания

Важно отметить, что у пациентов, которые получают апротинин впервые, развитие аллергических/анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении, если с момента последнего применения Гордокса прошло не более 6 месяцев, риск возрастает до 5%, если прошло больше чем полгода – вероятность составляет 0,9%. Риск развития тяжелых реакций увеличивается, если в течение последних 6 месяцев апротинин применяется более чем два раза. При этом стоит отметить, что даже если второе применение Гордокса не сопровождалось аллергическими реакциями, третье введение может привести к развитию тяжелых реакций или анафилактического шока, возможно с летальным исходом. Рейтинг: 4,6 - 28 голосов

• Инструкция по применению Гордокс
• Состав препарата Гордокс
• Показания препарата Гордокс
• Условия хранения препарата Гордокс
• Срок годности препарата Гордокс

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инъекций бесцветный или слегка окрашенный.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода д/и.

10 мл - ампулы бесцветного стекла (5) - поддоны пластиковые (5) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата ГОРДОКС основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 05.06.2019 г.

Фармакологическое действие

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра, обладающую антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин используется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

Как показывают результаты анализа плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке на 0.5 мг/дл в сравнении с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина, в сравнении с группой плацебо (9.0%, или n= 185/2047, в сравнении с 6.6%, или n= 129/1957), при этом отношение риска составило 1.41 (1.12-1.79). В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2.0 мг/дл и более была одинаковой в группе, получившей полную дозу апротинина, и в группе плацебо (1.1% и 0.8%); отношение риска составило 1.16 (0.73-1.85).

Фармакокинетика

Распределение

После в/в введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному компартменту, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме; T 1/2 составляет от 0.3 до 0.7 ч. Позднее, в частности, через 5 ч после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой T 1/2 составляет от 5 до 10 ч.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, по-видимому, происходит крайне медленно.

Во время операции средние C ss препарата в плазме у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕ/мл при использовании следующей схемы:

2 млн. КИЕ в качестве первичной дозы в/в; 2 млн. КИЕ в раствор первичного заполнения насоса и 500 000 КИЕ/час в виде непрерывной в/в инфузии на протяжении операции. Средняя C ss препарата в плазме во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕ/мл.

Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50 000 КИЕ до 2 млн. КИЕ имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы было изучено ex vivo в плазме крыс с помощью ультрацентрифугирования. Около 20% антифибринолитической активности было обусловлено несвязанной формой в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками сыворотки.

В равновесной фазе V d составлял около 20 л, а общий клиренс из организма у человека составлял около 40 мл/мин.

Апротинин накапливался в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина с щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.

В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низка.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось. Однако в связи с тем, что апротинин не всасывается после перорального приема, апротинин, присутствующий в грудном молоке, не может нанести вред грудному младенцу, независимо от его количества.

Метаболизм и выведение

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После в/в введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131 I от 25% до 40% помеченного вещества экскретировалось в течение 48 ч с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой фермент-ингибирующей активностью.

Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не имеется; однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

Показания к применению

• для уменьшения периоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии во время операций на открытом сердце у взрослых пациентов, которым проводится аортокоронарное шунтирование.

Режим дозирования

Перед началом введения у всех пациентов необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину.

За исключением случаев, когда характер назначений отличается, у взрослых пациентов рекомендуются следующие дозы препарата.

Тест-доза

Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции, всем пациентам следует ввести в/в 10 000 КИЕ (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 мин до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Блокаторы H 1 - и H 2 - гистаминовых рецепторов можно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного экстренного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Дозы в о время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии

После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1 до 2 млн. КИЕ путем медленной в/в инъекции или инфузии в течение 20-30 мин. Следующие 1-2 млн. КИЕ следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, добавляемого к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции для того, чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешаются друг с другом. После первоначальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250 000 до 500 000 КИЕ в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 млн. КИЕ, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе.

Апротинин для в/в введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения какого-либо другого лекарственного препарата.

Гордокс можно вводить только пациентам, находящимся в положении лежа; введение должно проводиться медленно (максимальная скорость – от 5 до 10 мл в мин) путем в/в инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.

Грудные дети, дети младшего возраста, дети и подростки: эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе пациентов не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста: в соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.

Побочные действия

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 процентов. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0.9% при повторной экспозиции после истечения 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более 2 раз. Даже в том случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, фатальный анафилактический шок.

Проявления аллергических или анафилактических реакций , затрагивающих отдельные системы органов

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм).

Со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, сыпь.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в т.ч. введение адреналина, замещение объема и кортикостероиды.

Сердечно-сосудистая система

При объединенном анализе плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда, в сравнении со случаями лечения плацебо (1.47% и 1.37%; группа апротинина – n= 3470, группа плацебо – n= 2682, по данным на декабрь 2004 года). В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда во время введения апротинина, в то время как в других исследованиях, напротив, отмечено снижение числа случаев инфаркта миокарда.

Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

В многоцентровом исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших апротинин, в сравнении с группой плацебо. Эти результаты были искажены отрицательным влиянием данных двух отдельных исследовательских центров. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался неодобренный метод консервирования трансплантатов. Помимо замечаний, касающихся гепаринизации, следует указать на абсолютную неприемлемость практики забора образцов крови для тестирования из основной внутривенной системы, использовавшейся для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было обнаружено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю смертности.

Согласно данным плацебо-контролируемых исследований, проводившихся с использованием апротинина, могут иметь место следующие побочные эффекты (классификация согласно категориям частоты CIOMS III) (апротинин n = 3740, плацебо n = 2682, по данным на декабрь 2004 года):

Нежелательные реакции, которые определяются как встречающиеся "часто", наблюдались с частотой менее 2%.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в течение постмаркетингового применения (n = 556 сообщений, по состоянию на декабрь 2004 года), отмечены жирным курсивом.

В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции перечислены в порядке снижения тяжести.

Клиническое описание	Часто от > 1% до < 10%	Нечасто от > 0.1% до < 1%	Редко от >0.01% до <0.1%	Очень редко <0.01%
Системные нарушения и патология в месте введения
Реакции в месте введения				Реакции, возникшие в месте инъекции или инфузии. Тромбофлебит в месте венепункции.
Со стороны сердца
Нарушения со стороны миокарда	Инфаркт миокарда	Ишемия миокарда Окклюзия/тромбоз коронарной артерии
Перикардиальный выпот		Перикардиальный выпот
Со стороны сосудов
Эмболии и тромбозы		Тромбоз	Артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например, почек, легких, мозга)	Тромбоэмболия легочной артерии
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нарушения свертываемости крови				ДВС-синдром Коагулопатия
Нарушения со стороны иммунной системы
Острые реакции гиперчувствительности			Аллергические реакции Анафилактические / анафилактоидные реакции	Анафилактический шок (угрожающий жизни)
Со стороны мочевыделительной системы
Нарушение функции почек		Нарушение функции почек Почечная недостаточность Олигурия

Противопоказания к применению

• в случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предшествующих 12 месяцев;
• наличие антител IgG, специфичных к апротинину (при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии);
• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактическая реакция, остановка сердца.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду.

Способность апротинина выделяться с грудным молоком человека не изучена. Информация о применении инъекций Гордокса в период грудного вскармливания отсутствует.

Применение у пожилых пациентов

В соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.

Особые указания

Проведенные в последнее время обсервационные исследования подтверждают, что лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, в особенности у пациентов, у которых уже имеется поражение почек. При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, осуществленных у пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке на 0.5 мг/дл в сравнении с нормальным значением. Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или имеющим риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами), необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Во время беременности апротинин можно назначать только в том случае, если потенциальные преимущества превосходят ожидаемый риск.

Данный препарат содержит бензиловый спирт. В соответствии с Европейским руководством, суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Таким образом, в течение лечебного цикла максимальная доза апротинина не может превышать 6 млн. КИЕ.

При использовании апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, в особенности у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в т.ч. фибриновый пломбировочный материал, содержащий апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция. Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешающей дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции после истечения 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям. Тестовую дозу следует должна вводиться пациенту в операционной.

Блокаторы H 1 - и H 2 -гистаминовых рецепторов можно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина у всех пациентов должна составлять 1 мл (10 000 КИЕ), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 мин, прежде чем ввести нагрузочную дозу.

Однако даже несмотря на отсутствие осложнений в период после введения первоначальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности, перед началом применения Гордокса необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином.

В случае если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности. Как указано в разделе "Режим дозирования", всем пациентам как минимум за 10 мин до введения первоначальной дозы следует вводить тестовую дозу Гордокса в объеме 1 мл (10 000 КИЕ). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы Гордокса можно ввести блокатор H 1 -гистаминовых рецепторов (например, клемастин) и блокатор H 2 -гистаминовых рецепторов (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной тестовой дозы 1 мл, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактических реакций.

У пациентов, получавших Гордокс, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и смертности, в сравнении с сопоставимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях Гордокс можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С учетом сферы применения препарата, рассмотрение этих эффектов неактуально.

Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном использовании Гордокса рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания (АВС) :

• АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию;
• интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени в отношении каолинового АВС, в сравнении с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии Гордокса необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.

2. Введение гепарина в постоянных дозах: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом веса тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не оказывает влияния присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2.7 Ед/мл (2.0 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции Гордокса, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамином.

Важно: использование Гордокса не означает, что потребность в гепарине снижается.

Результаты доклинических исследований по безопасности

Острая токсичность

У крыс, морских свинок, кроликов и собак быстрое введение большого количества (свыше 150 000 КИЕ/кг массы тела) активного вещества сопровождалось развитием артериальной гипотензии различной степени выраженности, которая быстро разрешалась.

Примерные значения 50% летальной дозы (LD 50) при в/в введении составили:

• от 2.5 до 6.5 млн. КИЕ на кг массы тела.
• от 2.5 до 5.0 млн. КИЕ на кг массы тела.
• свыше 1.36 млн. КИЕ на кг массы тела.
• свыше 0.5 млн. КИЕ на кг массы тела.

В исследовании, дизайн которого был разработан с целью моделирования предполагаемого применения у человека, собаки получали препарат в суточной дозе 340 000 КИЕ/кг массы тела в виде 4-часовой инфузии или в дозе 1 360 000 КИЕ/кг массы тела ежедневно в виде 8-часовой инфузии. Эти дозы в 3-10 раз превышают рекомендованные дозы для человека. Наблюдались следующие отклонения от нормы:

• псевдоаллергические реакции и слабо выраженные или умеренные гиалиновые изменения в цитоплазме эпителиальных клеток почечных канальцев. Морфологические изменения, наблюдавшиеся в почках, не затрагивали клубочки, однако оказались не полностью обратимыми по окончании 10-дневного периода без лечения.

У крыс, морских свинок, кроликов и собак быстрое введение большого количества (свыше 150 000 КИЕ/кг массы тела) активного вещества сопровождалось развитием быстро разрешавшейся гипотензии различной степени выраженности.

Хроническая токсичность

Крысы получали апротинин в ежедневной дозе от 10 000 до 300 000 КИЕ/кг массы тела в течение 13 недель интраперитонеально. При введении в высоких дозах наблюдалось замедление скорости прибавки веса, не сопровождавшееся ухудшением функции почек. При аутопсии было выявлено увеличение относительного веса почек, причем при гистологическом исследовании в почечных канальцах были обнаружены гиалиновые капли и цилиндры в почечных канальцах, особенно в двух группах, получавших наибольшие дозы препарата (150 000 и 300 000 КИЕ на кг массы тела). Изменения в канальцах не носили постоянного характера и не сопровождались поражением клубочков.

В другом исследовании на крысах патологические изменения (в т.ч. нарушения биохимических параметров, макро- и микроскопические изменения) в почках отсутствовали по окончании 35-дневного периода восстановления. Единственным исключением был относительный вес почек, который был несколько выше у самцов и самок, получавших максимальную дозу препарата. Впоследствии все морфологические и функциональные изменения, которые происходили в почечных канальцах, оказались полностью обратимыми в течение 35 дней после окончания лечения.

Многочисленные исследования были проведены на собаках; при этом использовались дозы от 5000 до 500 000 КИЕ/кг массы тела, которые вводили в/в или интраперитонеально в течение максимального периода 16 недель. Как и у крыс, наиболее значимой мишенью токсического воздействия у собак также был эпителий почечных канальцев. В отдельных исследованиях, которые включали в себя период без лечения, было показано, что эти морфологические и функциональные отклонения носят обратимый характер.

Токсичность в отношении репродуктивной системы

У крыс в/в введение апротинина в суточной дозе 80 000 КИЕ на кг/массы тела не оказывало токсического влияния на мать и не сопровождалось эмбриотоксичностью или фетотоксичностью. Ежедневное введение препарата в дозе до 100 000 КИЕ/кг массы тела не сопровождалось влиянием на рост и развитие потомства; в/в введение в дозе 200 000 КИЕ/кг/сут не оказывало тератогенного воздействия. У кроликов в/в введение апротинина в суточной дозе до 100 000 КИЕ/кг массы тела не оказывало токсического влияния на мать и не сопровождалось эмбриотоксичностью, фетотоксичностью и тератогенными эффектами.

Мутагенность

Апротинин не проявлял мутагенных свойств в Salmonella /микросомном тесте (Эймса) и тесте с повреждением ДНК B. subtilis.

Gedeon Richter Гедеон Рихтер А.О. Гедеон Рихтер ОАО

Страна происхождения