Лекарственные вещества производные фенотиазина и бензодиазепина. Большая медицинская энциклопедия. Нейролептики – показания к применению
Страница 2 из 16
НЕЙРОЛЕПТИКИ
Препараты группы нейролептиков оказывают антипсихотическое (устраняют бред, галлюцинации) и успокаивающее (уменьшают чувство тревоги, беспокойства) действие. Кроме того, нейролептики понижают двигательную активность, уменьшают тонус скелетной мускулатуры, обладают гипотермическим и противорвотным действием, потенцируют эффекты лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС (средства для наркоза, снотворные, анальгетики и др.).
Нейролептики действуют в области ретикулярной формации, уменьшает ее активирующее влияние на головной и спинной мозг. Они блокируют адрен- и дофаминергические рецепторы разных отделов ЦНС (лимбической системы, неостриатума и др.), влияют на обмен медиаторов. Влиянием на дофаминергические механизмы можно объяснить и побочный эффект нейролептиков - способность вызывать симптомы паркинсонизма.
По химической структуре нейролептики подразделяют на следующие основные группы:
Производные фенотиазина;
Производные бутирофенона и дифенилбутилпиперидина;
Производные тиоксантена;
Производные индола;
Нейролептики разных химических групп.
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА
Это типичные нейролептики, обладающие всеми основными свойствам данной группы лекарственных средств.
АМИНАЗИН (фармакологические аналоги: хлорпромазин)- активный нейролептик с выраженным седативным эффектом, применяющийся для лечения шизофрении и других психических заболеваний. Наряду с антипсихотическим аминазин оказывает гипотермическое, противорвотное, дофаминолитическое, гипотензивное (а-адреноблокирующий эффект) действие. Аминазин понижает тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, уменьшает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов и секрецию желез (М-холинолитический эффект). Аминазин п отенцирует действие средств для наркоза, противосудорожных, снотворных, анальгетиков. Аминазин о казывает слабое антигистаминное и противовоспалительное действие. Aминазин назначают для лечения различных психических заболеваний с галлюцинациями, бредом, агрессивностью. В неврологической практике рекомендуется при заболеваниях, характеризующихся повышением мышечного тонуса; аминазин является основным средством лечения психомоторного возбуждения разного генеза. Побочные действия аминазина : симптомы паркинсонизма (устраняются введением циклодола), аллергические реакции, гепатотоксичность, диспепсического расстройства, гипотензия, ортостатический коллапс, нарушение кроветворения пр и работе с аминазином могут быть контактные дерматиты. Аминазин противопоказн при заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь), сраженной артериальной гипотензии, декомпенсации сердечной деятельности: тромбофлебите, заболеваниях кроветворной системы.
Форма выпуска аминазина : драже по 0,025 г; 0,05 г и таблетки для детей по 0,01 г, а также ампулы по 1; 2 и 5 мл 2,5 % раствора. Список Б.
Пример рецепта аминазина на латинском :
Rp.: Sol. Aminazini 2,5 % 2 ml
D. t. d. N. 6 in ampull.
S. По 1-2 мл внутривенно (медленно) в 10-20 мл 5 % раствора глюкозы.
Rp.: Dragee Aminazini 0,025 N. 20 D. S. По 1 драже 3 раза в день.
Фенотиазин, или тиодифениламин, в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в свяи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препараов он больше не применяется в медицине. В ветеринарии фенотиазином пользуются при глистных инвазиях у рогатого скота, свиней, лошадей. Техический (неочищенный) фенотиазин используют для уничтожения личинок комара. К производным фенотиазина относится метиленовый синий . В 1945 г. было установлено, что при замещении водорода при атоме азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами могут быть полуены соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами. Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших примеение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10-(2-диетиламиноэтил)-фенотиазина, который применялся под названием этиин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин , оказался веществом с н-холинолитической активностью и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностьюобладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазина, или дипраин (см.). При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многограное влияние на центральную и периферическую нервную систему. Дипразин наряду с противогистаминной активностью обладает седативными свойстваи, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местнонестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, оказыват противорвотный эффект, обладает адренолитической активностью. В поисках веществ, оказывающих более активное и более избирательное влияние на функции ЦНС, были синтезированы производные фенотиазина, при замещении в положении С2, ядра атомом хлора или другими заестителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2-хлор-103-диметил-аминопропил)-фенотиазина, или аминазин . В дальнейшем были синтезированы различные другие производные фенотиазина. Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препараами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (см. Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (см. Нонахлазин), антиритмические (см. Этмозин , Этацизин), противорвотные (см. Тиэтилперазин) средства. Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их хиического строения принято делить на три группы: 1) соединения, содержащие при атоме фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильнуюцепь; это так назыаемые алифатические производные (аминазин, пропазин , левомепромазин и др.); 2) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина ; это так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин ,трифтазин, фторфеназини др.); 3) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пипериина (тиоридазин, перициазин и др.). Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата свойствами имеют некоторые общие черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраенным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного комонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заорможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное дейстие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие феноиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапиамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые прозводные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимуирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных растройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараы третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антисихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко выывают экстрапирамидные расстройства.
Фенотиазиновый цикл представляет собой конденсирован-ную систему трех колец - тиазина и связанных с ним бензоль-ных колец, поэтому фенотиазин можно назвать как дибензопро--изводное тиазина.
Хотя фенотиазин и проявляет физиологическую активность (противоглистное действие и местное антисептическое), в на-стоящее время он утратил свое значение как лекарственное средство.
Гораздо большее значение имеют производные фенотиазина, имеющие заместителя (R) в положениях 2 и 10 цикла. Чаще R 10 представляет собой остаток 3-диалкиламинопропанола
Подобные производные фенотиазина объединяют большую группу лекарственных препаратов психотропного действия (ней-ролептики) .
По внешнему виду все эти препараты сходны между собой. Это в большинстве своем белые или белые с кремоватым оттен-ком кристаллические порошки, некоторые имеют зеленовато-желтоватый цвет (трифтазин, мепазин). Очень легко раствори-мы в воде, легко -в 95% спирте, хлороформе; практически не-растворимы в эфире и бензоле.
Из химических свойств производных фенотиазина наиболее характерным является способность их к окислению. В зависимо-сти от характера окислителя (бромная вода, азотная и серная кислоты, хлорид окисного железа и др.) образуются различного цвета продукты окисления. Поэтому эти реакции используются для идентификации препаратов фенотиазинового ряда.
Местом наибольшей реакционной способности в молекуле фе-нотиазина и его производных является атом серы, которая мо-жет окисляться до $ 4+ и S 6 "h
Окисление фенотиазина или его производных бромом в ук-сусной кислоте или другим окислителем, например перекисью водорода, приводит к образованию S-оксида (I) и диоксида-сульфона (II).
За счет третичного азота в молекуле производные феноти-азина могут вступать в реакции с общеалкалоидными реакти-вами (см. «Алкалоиды»).
Все препараты фенотиазинового ряда применяются в виде гидрохлоридов, поэтому после выделения основания щелочью в фильтрате обнаруживается хлор-ион с раствором нитрата се-ребра.
Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль-фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Оп-ределяется также предел кислотности.
Методы количественного определения препаратов фенотиази-нового ряда разнообразны и базируются на свойствах соедине-ний. Фармакопейным методом является метод кислотно-основ-ного титрования в неводных средах. Препарат растворяют в ле-дяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе-ский фиолетовый или метиловый оранжевый.
Фармакопейным методом является и обычный метод нейтра: лизации с дифференцирующими растворителями. Этот метод ГФ X рекомендует для растврра и таблеток дипразина. Опреде-" ление азота по методу Кьельдаля ГФХ рекомендует для коли-чественного определения аминазина в растворе. Так как произ-водные фенотиазина темнеют на свету, что связано с их способ-ностью легко окисляться, и гигроскопичны, хранить их следует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, за-литыми парафином, в сухом месте.
При работе с производными фенотиазина следует соблюдать меры предосторожности, чтобы исключить возможность попада-ния порошка я растворов на кожу и слизистые оболочки, так как" они вызывают сильное раздражение, отечность кожи век, пони-жение артериального давления.
Препараты относятся к списку Б.
Фармакопейными препаратами фенотиазинового ряда явля-ются аминазин, дигараэин, трнфтазин, хлорацизин.
ФЕНОТИАЗИНЫ - группа химических соединений, являющихся производными фенотиазина, многие из которых нашли широкое применение в качестве лекарственных средств.
Фенотиазин представляет собой гетероциклическое соединение; C 12 H 9 NS:
Бледно-желтый кристаллический порошок. Мало растворим в воде и эфире, легко растворим в горячем спирте, t пл 182°; молекулярный вес (масса) 199,26. Синтезирован в 1883 году Бернтсеном (A. Bernthsen). Применяется в ветеринарной практике в качестве инсектицидного и противоглистного средства.
В качестве лекарственных средств производные фенотиазина были предложены в середине 20 века. Первыми фенотиазинами, внедренными в медицинскую практику, были антигистаминные препараты этизин и дипразин (см.), а также холиноблокатор динезин (см.). Особое значение имел синтез и изучение фармакологических свойств хлорпромазина (см. Аминазин), который явился родоначальником нового класса лекарственных веществ - нейролептиков (см. Нейролептические средства).
Наиболее широким спектром фармакол. активности обладают алкиламиноалкильные производные фенотиазина. Они оказывают влияние на центральную нервную систему, вызывая успокаивающий, противорвотный и некоторые другие эффекты, обладают антигиста минным, спазмолитическим, адрено- и холиноблокирующим действием, потенцируют действие средств для наркоза, снотворных и анальгетических веществ.
Принципиально важное значение для проявления тех или иных фармакологических свойств у фенотиазинов имеют строение боковой цепи, присоединенной к атому азота в 10-м положении молекулы фенотиазина, и структура цепи во 2-м положении. Так, фенотиазины, относящиеся к нейролептикам, в 10-м положении имеют боковую цепь типа -СН2-СН2-CH2-NR, то есть фактором, определяющим наличие нейролептических свойств, является внутримолекулярное расстояние боковой цепи, равное длине трех метиленовых групп между атомами азота в 10-м положении фенотиазина и боковой цепи. Ветвление боковой цепи обычно ведет к снижению нейролептической активности. Заместителями во 2-м положении молекулы фенотиазина у нейролептиков из числа производных фенотиазина могут быть галоген или следующие радикалы: -СН3, -ОСН3, -CF3, -SO2N(CH3) 2 -CN. Предполагают, что такие заместители должны обладать электронно-акцепторными свойствами. По строению алкильной боковой цепи нейролептики из числа производных фенотиазина принято делить на три группы: алифатические, пиперидиновые и пиперазиновые.
Наиболее активными нейролептиками среди фенотиазинов являются препараты пиперазиновой группы, например, трифтазин (см.), этаперазин (см.), фторфеназин (см.), для химического строения которых характерно оптимальное сочетание элементов боковой цепи и радикала (обычно группы - CF 3) во 2-м положении молекулы фенотиазина. Предполагают, что соединения такой структуры обладают конформационным сходством с молекулой дофамина. Это придает им высокую комплементарность по отношению к центральным дофаминовым рецепторам и способность легко связываться с ними. Между тем известно, что степень нейролептической активности пропорциональна способности веществ блокировать дофаминергическую передачу в некоторых отделах головного мозга. Кроме нейролептических средств среди фенотиазинов имеются и другие препараты, влияющие на центральную нервную систему, например, антидепрессант фторацизин (см.), противорвотное средство тиэтилперазин и др.
При замене алкильной боковой цепи в 10-м положении на ацильную (-СО-СН2-СН2-NR, R 1), то есть при получении 10-ацилпроизводных фенотиазина, существенно изменяется спектр их фармакологической активности. У таких фенотиазинов практически полностью исчезает центральная нейротропная активность и некоторые виды периферического действия (например, адреноблокирующего, антигистаминного), но при этом усиливается спазмолитическая активность, появляются антиангинальные и антиаритмические свойства.
К 10-ацилпроизводным фенотиазина с выраженной антиангинальной активностью относятся нонахлазин (см.) и хлорацизин (см.). Они улучшают кровоснабжение и энергетический баланс миокарда, обладают спазмолитическим действием. В механизме их действия имеется адренергический компонент. К 10-ацилпроизводным фенотиазина относится также антиаритмическое средство этмозин (см.). По химическому строению и свойствам он сходен с нонахлазином и хлорацизином, но обладает преимущественно антиаритмическим действием. Применяется при экстрасистолиях, приступах мерцательной, предсердной аритмий, пароксизмальной тахикардии, при аритмиях, связанных с передозировкой сердечных гликозидов.
Кроме отмеченных выше препаратов к фенотиазинам относится метиленовый синий (см.), который применяют в медицинской практике главным образом как антисептическое средство и в качестве антидота при некоторых отравлениях.
Библиогр.: Лекарственные препараты, применяемые в психиатрии, под ред. Г. Я. Авруцкого, с. 18, М., 1980; Любимо в Б. И. и Раевский К. С. Фармакологическая и клиническая характеристика нейролептиков-10-алкилпиперазинилпропильных производных фенотиазина, в кн.: Усп. в создании новых лекарственных средств, под ред. Д. А. Харкевича, с. 33, М., 1973; Р а е вс к и й К. С. Фармакология нейролептиков, с. 32, М., 1976; Psychopharmacolo-gical agents, ed. by M. Gordon, v. 2, p. 2, N. Y - L , 1967.
К. С. Раевский.
В основе химической структуры производных фенотиазина лежит шестичленный цикл с двумя гетероатомами, называемый тиазином.
Номенклатура применяемых за рубежом препаратов этого ряда превышает 50 наименований. Из них в нашей стране используется более 20 соединений.
Наряду с ростом потребления производных фенотиазина растет и число отравлений соединениями этого ряда - аминазином, дипразином, левомепромазином, этаперазином, адреналином и др. Отмечаются комбинированные отравления производными фенотиазина и производными барбитуровой кислоты, мепробаматом, производными 1,4- бензодиазепина. Количество отравлений производными фенотиазина достигают ежегодно 1-2% от общего числа отравлений.
При пероральном введении производные фенотиазина быстро всасываются из ЖКТ и их действие проявляется через 30-60 минут, а при парентеральном введении - через 15-20 минут. Максимум концентрации в крови наблюдается через 2-4 часа при пероральном введении и через 1-2 час – при внутривенном. Производные фенотиазина всасываются преимущественно из кишечника. Гидрофобный характер фенотиазинов способствует взаимодействию их с белками (95 –99% для аминазина). Кажущийся объем распределения для аминазина составляет 8л/кг (у левомепромазина – 30 л/кг), что указывает на локализацию производных фенотиазина в тканях органов (печень, почки, мозг). Производные фенотиазина легко проникают через гематоэнцефалический барьер.
При отравлениях производными фенотиазина наблюдаются сухость слизистых полости рта, тахикардия, падение АД, нарушение формулы крови. Летальный исход наступает от паралича центра дыхания и циркуляторной недостаточности. Секционная картина нехарактерна и в ряде случаев существенную роль играют осложнения: тяжелый бронхит, жировая дистрофия печени. Следует отметить, что производные фенотиазина проникают через плаценту и воздействуют на плод.
Количество принятых с целью самоубийства препаратов составляет, как правило, 3-5 г. Смерть наступала в период от 4 часов до 5 дней. Токсические концентрации производных фенотиазина для взрослого человека варьируют от 15 до 150 мг/кг в зависимости от структуры, возраста, пола. Наиболее чувствительны к этой группе соединений дети. Так, наблюдались случаи смерти детей до 2-3,5 лет после приема 0,025-0,125 г аминазина и дипразина.
Различают 10- алкилпроизводные, т.е. к N 10 присоединена группа, состоящая из 2 – 3 углеродных атомов и диалкиламиногруппа (аминазин, дипразин, левомепромазин), ядро пиперидина (тиоридазин) – это, в основном, нейролептики (для дипразина характерна сильная противогистаминная активность). 10 – ацилпроизводные – к N 10 присоединена ацильная группа и диалкиламиногруппа (этмозин, этаперазин).
Физико-химические свойства. Основания не растворяются в воде, растворяются в хлороформе, этаноле, эфире. Соли растворяются в хлороформе, воде, этаноле, но не растворяются в эфире и бензоле. Величина константы распределения основания аминазина для CHCl 3 /вода равна 12,3, а для соли (хлороводородной) – 16,6.
Основной характер производных фенотиазина обусловлен наличием гетероциклического атома азота (рК вн + = 4) и третичного атома азота в алифатическом радикале (рК вн + = 9,1 – 9,8).
Изолирование производных фенотиазина традиционными методами подкисленной водой или спиртом приводит к значительным потерям. Так, по методу А.А. Васильевой из биоматериала извлекается около 15%, а по методу В.Ф. Крамаренко только около 1,5% производных фенотиазина.
В основе современного метода изолирования фенотиазинов из биоматериала лежит модифицированный Е.М. Саломатиным метод Стаса-Отто. Выход анализируемых соединений составляет около 50%.
Производные фенотиазина изолируют из биоматериала (желудок, печень, почки) спиртом, подкисленным щавелевой кислотой. Эфиром экстрагируют примеси из кислой среды, водную фазу подщелачивают до рН 13 и экстрагируют производные фенотиазина (эфиром). Вместо спирта можно использовать ацетонитрил, что позволяет ускорить в 5-6 раз изолирование.
Для обнаружения производных фенотиазина в моче и крови 2-5 мл их подщелачивают 50% NaOH до рН=13 и смесь кипятят 10 минут. Полученный гидролизат охлаждают и экстрагируют н-гептаном, содержащим 3% изоамилового спирта. Гептановые извлечения объединяют и промывают водой, насыщенной гептаном, после чего исследуют.
В качестве предварительного теста при обнаружении фенотиазинов в моче используется реактив FPN (смесь 5% раствора FeCl 3 , 20% раствора HClO 4 и 50% раствора HNO 3 в соотношении 5:45:50). При этом 1 мл мочи смешивают с 1 мл реактива и наблюдают красное или красно-фиолетовое окрашивание (реакцию дают также салицилаты и желчные кислоты). При отрицательном результате пробы дальнейшие исследования не проводятся.
Наиболее чувствительными осадительными реактивами для производных фенотиазина являются реактив Драгендорфа и фосфорномолибденовая кислота.
Для идентификации производных фенотиазина в настоящее время широко используются физико-химические методы анализа. Наиболее доступными из них являются спектрофотометрия в УФ- и видимой областях спектра.
Хотя УФ-спектры производных фенотиазина подобны, тем не менее, они могут быть использованы для дифференцирования этих соединений. УФ- спектры производных фенотиазина характеризуются двумя максимумами: 250 – 265 нм и 300 – 315 нм. Если производные во 2-м положении не содержат заместителя или содержат метоксигруппу (дипразин, левомепромазин) максимумы наблюдаются при 250-254 нм; при наличии Cl во 2-м положении (аминазин, этаперазин, френолон) - при 255-256 нм; если во 2-м положении имеется метилмеркаптогруппа (тиоридазин) максимум наблюдается при 263 нм.
Основными метаболитами фенотиазинов являются сульфоксиды, спектральные характеристики которых в УФ-области более информативны, т.к. в отличие от нативных соединений, они имеют по 3-4 максимума абсорбции.
Так, например, УФ-спектр сульфоксида аминазина имеет 4 максимума абсорбции при =238, 274, 299 и 340 нм.
Cульфоксиды получают окислением соответствующих фенотиазинов смесью H 2 O 2 и CH 3 COOH при 60С. Спектроскопия производных фенотиазина и их сульфоксидов в УФ-области позволяет идентифицировать их и дифференцировать от других групп токсикологически важных веществ.
Для целей судебно-химического исследования вещественных доказательств, биологических жидкостей и тканей человека особое значение имеют наиболее быстрые и специфические методы анализа - ТСХ и ГЖХ. Они позволяют одновременно проводить очистку, идентификацию и количественное определение исследуемых соединений.
ТСХ производных фенотиазина проводят на пластинке с закрепленным (или незакрепленным) слоем силикагеля в различных системах растворителей (метанол: н-бутанол =6: 4; бензол: диоксан: 25% раствор аммиака = 70:25:5). Для проявления хроматограмм используют смесь 50% серной кислоты и этанола (1:1). Чувствительность реагента - 0,5-1 мкг в пятне.
В тех случаях, когда ТСХ не позволяет разделить близкие по физико-химическим свойствам производные фенотиазина наиболее оптимальным становится использование ГЖХ.
Ниже приведены наиболее характерные реакции окрашивания с производными фенотиазина. В основе реакций окрашивания лежат процессы окисления (FeCl 3 , HClO 4 + NaNO 2 , реактивы Фреде, Манделина), конденсации с альдегидами в присутствии водоотнимающих средств (реактив Марки) и др. Окраска продуктов окисления зависит от радикала R 2: аминазин и дипразин с окислителями дают малиновое окрашивание, левомепромазин – фиолетовое, тиоридазин – зеленое или голубое. Окраска обусловлена образованием катион-радикалов. Наиболее устойчивая окраска наблюдается в сильнокислых сернокислых растворах.
Аминазин (Хлорпромазин)
Реакции обнаружения:
С конц. HNO 3 (фиолетовое, переходящее в пурпурное и далее в красное окрашивание).
С 2% раствором FeCl 3 (малиновое окрашивание).
Реакция Витали-Морена (пурпурное с фиолетовым оттенком окрашивание).
С реактивом Манделина (темно-пурпурное, быстро исчезающее окрашивание).
Дипразин (Пипольфен)
Реакции обнаружения:
С реактивом Марки (бледно-пурпурное окрашивание).
С конц. HNO 3 (красно-желтое окрашивание).
С 2% раствором FeCl 3 (грязно-сиреневое окрашивание).
Реакция Витали-Морена (пурпурно-фиолетовое окрашивание).
С реактивом Манделина (темно-пурпурное окрашивание).
Левомепромазин (Тизерцин)
Реакции обнаружения:
С конц. H 2 SO 4 (фиолетовое или розово-фиолетовое окрашивание).
С HClO 4 и NaNO 2 (фиолетовое окрашивание).
С H 2 PtCl 6 (ярко-зеленое окрашивание).
С 2% раствором FeCl 3 (розово-фиолетовое окрашивание).
С реактивом Марки (фиолетовое или розово-фиолетовое окрашивание).
Реакция Витали-Морена (красно-оранжевое окрашивание).
Тиоридазин (Сонапакс)
Реакции обнаружения:
С конц. H 2 SO 4 (голубое окрашивание).
С HClO 4 и NaNO 2 (зелено-голубое окрашивание).
С реактивом Марки (окрашивание цвета морской волны).
С H 2 PtCl 6 (бледно-сиреневое окрашивание).
С 2% раствором FeCl 3 (голубовато-зеленое окрашивание).
Реакция Витали-Морена (пурпурное окрашивание).
Количественное определение проводят физико-химическими методами: спектроскопические (УФ- спектрофотометрия, фотометрия в видимой области спектра) и хроматографические. Для УФ- спектрофотометрического определения требуется высокая степень очистки от соэкстрактивных веществ (измерение оптической плотности проводят при 250 – 255 нм в 0,5н растворе серной кислоты).
В качестве окислителей для образования окрашенных соединений применяют концентрированную серную кислоту (при наличии соэкстрактивных веществ происходит их обугливание), реактив Манделина и конц. серная кислота; 18 % раствор HCl и 1М раствор мышьяковой кислоты (в этом способе не происходит обугливание соэкстрактивных веществ).
Для газохроматографического определения производных фенотиазина используются среднеполярные НЖФ ОV –225 (содержит 25% метильных, фенильных, цианопропильных групп), стеклянные микроколонки при 200 – 250 0 С, температура инжектора – 250 – 300 0 С. Для регистрации наиболее подходящими являются селективные азотно-фосфорные детекторы и электронно-захватные (для хлорсодержащих соединений) детекторы. Внутренний стандарт – имизин. Одновременно метод ГЖХ позволяет проводить качественное обнаружение и количественное определение.
Метаболизм производных фенотиазина.
1.Окисление атома серы в фенотиазиновом ядре (до моно- и дисульфоксида).
2. Трансформация в радикалах R 1 и R 2 .
В зависимости от строения радикала R 2 для левомепромазина характерно О- деметилирование, а для тиоридазина – S- деметилирование.
В составе R 1 тиоридазина содержится N- метилпиперидиновый цикл и в этом случае происходит N- деметилирование. Кроме того, для всех производных фенотиазина, имеющих в составе R 1 диалкиламиногруппу, характерно N- деметилирование с образованием аминопроизводных, которые в последующем подвергаются дезаминированию.
3. Ароматическое гидроксилирование в положениях 3 и 7 с последующим образованием коньюгатов с глюкуроновой кислотой. Образование гидроксипроизводных зависит от радикала R 2: аминазин в результате окисления образует 7- гидроксипроизводное, а левомепромазин и тиоридазин – 3,7- гидроксипроизводные.
Основные количества производных фенотиазина выводятся с мочой в виде метаболитов. Период полувыведения составляет 10 – 30 час.