Недуг армянской боли. Периодическая болезнь и почечный амилоидоз у детей

Периодическая болезнь (ПБ), более известная в англоязычной литературе под названием Средиземноморская лихорадка, является древнейшим заболеванием. Первые наблюдения ПБ были описаны еще на закате средневековья. Так, H. Reimann указывает, что в 1629 г. Aubrey сообщил о своем страдании, которое проявлялось ознобом, тошнотой, рвотой, болями в животе, длящимися до полусуток и возникающими сначала каждые 2 недели, позже ежемесячно, один раз в 3 месяца, один раз в полгода .

Как самостоятельная нозологическая единица ПБ была выделена только в середине ХХ столетия. В 1948 г. H. Reimann на основании 6 наблюдений объединил общим термином “периодическая болезнь” ряд синдромов, включающих периодическую лихорадку, доброкачественный пароксизмальный перитонит, циклическую нейтропению и перемежающуюся артралгию . Основными критериями считали периодичность и доброкачественность течения. По этой причине понятие “периодическая болезнь” стало очень широким. Благодаря работам E. S):1–112. ohar и соавт. (1967) , а в нашей стране – О.М. Виноградовой (1964, 1973) , В.А. Аствацатрян и соавт. клиническая картина ПБ была очерчена более отчетливо. После открытия гена MEFV, мутации которого приводят к развитию клинических проявлений ПБ, были сформулированы окончательные критерии ПБ.

Тем не менее, сохраняет актуальность выделение особого обобщающего термина для всех периодических синдромов, клинические проявления и принципы диагностики которых сходны. Учитывая их наследственный характер, широко применяется термин семейные периодические лихорадки, которые, помимо ПБ, включают в себя криопиринопатии (семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса, NOMID-CINCA синдром), гипериммуноглобулинемию D (дефицит мевалонаткиназы), TRAPS):1–112. (синдром, обусловленный мутацией гена рецептора к фактору некроза опухоли [ФНО]-α) и некоторые другие. Все эти заболевания характеризуются беспричинно повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов . В основе патогенеза ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета – гуморального, связанного с синтезом аутоантител, и Т-клеточного, не имеют значения .

Клиническое предположение о наличии этих синдромов может возникать преимущественно у молодых пациентов с приступами болей в животе, грудной клетке в сочетании с афтозным стоматитом, диареей при наличии подобных признаков у родственников (табл. 1) . Для оценки риска семейных периодических лихорадок предложен специальный индекс , автоматизированный расчет которого, предлагается на сайте Eurofever Project (https://www.printo.it/eurofever/index. asp). Паци ен там с высоким риском следует проводить генетическое тестирование для исключения семейных периодических лихорадок. У выходцев из Средиземно морья и Кавказа с непродолжительными приступами (менее 3 дней) в первую очередь следует исключать ПБ, у остальных пациентов с длительностью приступов до недели и эпизодами рвоты следует думать о дефиците мавалонаткиназы с развитием гипериммуноглобулинемии D, приступы длительностью более недели являются основанием для исключения TRAPS):1–112. (рис. 1). У пациентов с низким риском предлагается наблюдение за течением болезни с последующим повторным обсуждением показаний к генетическому исследованию на семейные периодические лихорадки.

Эпидемиология периодической болезни

Одним из признаков наследственной природы ПБ является этноассоциированный характер болезни – ее широкое распространение у народов, проживающих в бассейне Средиземного моря – армян, евреев-сефардов и, реже, арабов, турков, была показана разными авторами на больших группах больных. По данным О.М. Ви но градовой лица других национальностей среди больных ПБ встречались лишь в 2% случаев . Среди 86 носителей гена ПБ, наблюдавшихся J. S):1–112. amuels и соавт. , необычно высоким было число итальянцев и евреев-ашкенази. Однако и в этой группе 96% пациентов оказались представителями средиземноморской популяции. В группе из 150 больных ПБ, обследованных О.М. Виноградовой , 88,6% составили армяне. В последние годы эту болезнь на территории России широко диагностируют у азербайджанцев, представителей разных народов Северного Кавказа, имеются также отдельные наблюдения ПБ среди русских и украинцев, преимущественно жителей южных регионов России. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному пути. Это означает, что у родителей симптомы заболевания обычно отсутствуют, однако в больших семьях болезнь может проявиться у родных или двоюродных братьев/ сестер, дяди или дальнего родственника.

Ген, ответственный за ПБ, был клонирован в 1997 году и обозначен аббревиатурой MEFV (MEditerranean FEver) , в том же году были идентифицированы 8 основных мутаций гена. Ген MEFV располагается на коротком плече 16 хромосомы центромерно к гену гемоглобина- α, рядом с генами, ответственными за аутосомно-доминантный поликистоз почек и туберозный склероз . Показано, что среди евреев-сефардов, выходцев из Испании, частота носительства MEFV составляет от 1:16 до 1:8 (при распространенности ПБ в этой популяции от 1:250 до 1:1000) . Частота носительства среди евреев-ашкенази Южной Европы почти на 2 порядка ниже – 1:135 (при распространенности ПБ 1:73000). Частота носительства среди американских армян составляет 1:7 .

Причина сохранения в современной средиземноморской популяции высокой частоты носительства MEFV остается неясной, однако сочетание ее с многочисленностью аллелей MEFV может свидетельствовать в пользу благоприятных условий для естественного отбора гетерозигот-носителей этих аллелей, по аналогии с распространенностью гена серповидноклеточной анемии в эндемичных очагах малярии.

Клиническая картина и диагноз

Продуктом MEFV является белок пирин, или маренострин (от латинского Mare Nostrum – Средиземное море) . Одним из отличительных свойств пирина является наличие В30.2-домена. Кроме того, в молекуле пирина обнаружены 2 локуса потенциального связывания с ядром, а α-спиральный и В-box-домены могут обеспечивать взаимодействие с другими белками. Все выявленные в настоящее время мутации, ассоциирующиеся с ПБ, касаются изменений в В30.2-зоне пирина.

Экспрессия MEFV происходит почти исключительно в гранулоцитах и не наблюдается в лимфоцитах и моноцитах . Не обнаруживают экспрессию гена и в других тканях. Согласно основной в настоящее время рабочей гипотезе пирин является базовым регулятором воспалительного ответа нейтрофилов. Соответ ственно, структурные изменения в молекуле пирина могут изменить функцию контроля и способствовать постоянному провоспалительному потенциалу нейтрофилов.

Немутантный пирин ингибирует адапторный белок AS):1–112. C, который кроме участия в апоптозе формирует ядро инфламмасомного комплекса путем гомотипического взаимодействия с белком NLRP и каспазой, что ведет к активации интерлейкина (ИЛ)-1 β. Инфламма сома – макромолекулярная платформа в цитоплазме, устойчивая к внутриклеточным механизмам деградации белков и, в силу этого, способная обеспечить реализацию провоспалительной активности клетки. Суще ствует несколько разновидностей инфламмасом. При ПБ и других семейных периодических лихорадках основное значение придают инфламмасоме на основе белка NLRP3 – криопирина. В качестве основной причины развития ПБ рассматривают утрату ингибиторного эффекта мутантного пирина на AS):1–112. C и, как следствие, активацию каспазы-1 , либо формирование пирином собственной инфламмасомы . Однако роль мутаций домена B30.2 в развитии ПБ остается спорной; возможно, пирин может проявлять как про-,так и противовоспалительные свойства в зависимости от конкретных условий. Значение мутантного пирина в усилении секреции ИЛ-1 β при ПБ подтверждается купированием приступа ПБ при парентеральном введении ингибиторов ИЛ-1 .

Таким образом, в настоящее время несомненным диагностическим критерием ПБ является выявление гомозиготного носительства мутаций пирина. Однако у 20% больных клинические признаки ПБ развиваются при наличии только одной мутации. У таких пациентов сохраняют диагностическое значение клинические критерии болезни, в частности эффективность колхицина. Окончательный диагноз в этом случае может быть установлен только через 6-12 месяцев наблюдения за эффектом колхицина.

Важное значение имеет осмотр пациента во время периодических приступов заболевания, которые проявляются лихорадкой в сочетании с абдоминалгиями, торакалгиями, артралгиями и другими, более редкими, проявлениями. Указанные проявления могут возникать в различных сочетаниях или с разной периодичностью, обычно выделяют абдоминальный, торакальный, лихорадочный, реже суставной варианты ПБ.

Болезнь возникает преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуется хроническим течением с обострениями и ремиссиями, возникающими от разнообразных причин и через различные сроки. Между приступами болезненные проявления отсутствуют, а во время приступа болезни многие пациенты сохраняют работоспособность. Приступы продолжаются от 12 ч до 3 суток, а затем самостоятельно разрешаются. Продолжительность межприступного периода у одного и того же пациента составляет от нескольких дней до нескольких месяцев, иногда приступы следуют один за другим с промежутками в 1-3 дня, но возможны и длительные ремиссии до нескольких лет. Характерный признак болезни, имеющий диагностическое значение, – стереотипность приступов. Пациенту, как правило, без труда удается отличить боль и лихорадку, вызванные приступом болезни, от подобных симптомов другого генеза.

Лихорадка, которая у нелеченных больных, как правило, достигает высоких значений и сопровождается потрясающими ознобами, является практически постоянным симптомом приступа. Выделение особой лихорадочной формы болезни обосновывается тем, что другие симптомы, включая абдоминалгии, встречаются реже. Однако В.М. Арутюнян и соавт. полагают, что острый асептический серозит, хотя бы и кратковременный, является облигатным проявлением болезни, в связи с чем нецелесообразно расширять классификацию болезни за счет лихорадочной и суставной форм, а достаточно ограничиться тремя формами – абдоминальной, торакальной и смешанной .

Абдоминальный вариант наблюдается у 91% больных . В основе абдоминального варианта ПБ лежит рецидивирующее доброкачественное воспаление серозной оболочки брюшной полости с преобладанием экссудативной реакции над пролиферативной, что подтверждается малым количеством спаек, несмотря на частоту приступов. В воспалительный процесс вовлекаются брыжейка, серозная оболочка кишки, печени, селезенки, диафрагмы. Абдоминалгии обычно сопровождаются симптомами раздражения брюшины и вялой перистальтикой, что наряду с лихорадкой и лейкоцитозом периферической крови создает существенные дифференциально-диагностические сложности и ведет к необоснованной лапаротомии.

Торакальный вариант, в основе которого лежит асептический плеврит, наблюдается у 57% пациентов . При рентгеноскопии грудной клетки во время приступа отмечают ограничение подвижности купола диафрагмы, небольшой выпот в синусе над диафрагмой, реже дисковидные ателектазы, все эти явления затем полностью исчезают, но у трети больных возникают спайки.

Артрит и артралгии развиваются у 45% больных , очень редко как единственное проявление болезни. Суставные проявления имеют характер летучих артралгий, моноартрита, реже полиартрита, чаще вовлекаются коленные и голеностопные суставы. По окончании приступа эти явления полностью исчезают, не оставляя пролиферативных изменений. Ревматоид ный фактор, антистрептококковые антитела не определяются.

Редко (13%) встречается рожеподобная эритема в виде болезненных плотноватых пятен диаметром 10-15 см обычно в области голеностопных суставов .

Самым тяжелым осложнением является АА-амилоидоз, строящийся из циркулирующего белка-предшественника S):1–112. AA, близкого С-реактивному белку. Частота амилоидоза значительно отличается по данным разных авторов. О.М. Виноградова на примере популяции бывшего СССР указывает частоту амилоидоза 41,3%. Аме риканские авторы, обследовавшие популяцию армян, проживающих в США, сообщают о низкой частоте амилоидоза – 2% . В любом случае, прогноз болезни определяется наличием и тяжестью амилоидоза. Клинические проявления амилоидоза характерны для АА-типа, при котором основным органом-мишенью являются почки. В течении амилоидной нефропатии обычно удается выделить три стадии – протеинурическую, нефротическую и стадию почечной недостаточности. Особенностью амилоидоза является сохранение высокой протеинурии на стадии хронической почечной недостаточности . Нелеченный ААамилоидоз в рамках ПБ обычно прогрессирует быстрее, чем при других воспалительных заболеваниях: 5- и 10летняя выживаемость составляет соответственно 48% и 24%, соответственно, а при вторичном АА-амилоидозе другой этиологии – 77% и 44% .

Широко распространено мнение о наследственном характере амилоидоза при ПБ. Так, у больных ПБ с отягощенным по амилоидозу семейным анамнезом риск амилоидоза увеличивается в 6 раз . Описан так называемый фенотип II ПБ (некоторые исследователи ставят под сомнение наличие фенотипа II, учитывая его исключительную редкость ), при котором клинически выраженных приступов не бывает, однако развивается АА-амилоидоз. При этом у родственников нередко регистрируется клиника несомненной ПБ.

Благодаря обнаружению в последние годы гена ПБ и его продукта – белка пирина показаны различные механизмы наследования ПБ и АА-амилоидоза. Пирин непосредственно не участвует в метаболизме S):1–112. AA, а гены обоих белков располагаются в разных хромосомах (гены S):1–112. AA обнаружены в 11 хромосоме). Таким образом, ПБ в настоящее время, подобно другим хроническим воспалительным процессам, рассматривают в качестве пускового фактора вторичного АА-амилоидоза.

У больных ПБ описаны единичные наблюдения асептического менингита, перикардита, миалгий, узелкового полиартериита, гломерулонефрита, пурпуры Шенлейн-Геноха, клиническое значение которых не вполне ясно . Спленомегалия, как правило, сопутствует амилоидозу .

Оценка активности аутовоспалительных заболеваний

Первая попытка создания критериев активности аутовоспалительных заболеваний была предпринята группой ученых из Клиники Шиба (Израиль) в отношении ПБ . В разработанной ими шкале учитываются возраст на момент начала заболевания, частота приступов, наличие артритов, рожеподобной эритемы и доза колхицина, необходимая для достижения ремиссии болезни. В 2005 г. ученые из той же клиники провели дополнительное исследование, в котором показали недостаточность этой шкалы для корректной оценки активности болезни . С использованием статистических методов были разработаны новые критерии тяжести ПБ (модифицированные критерии Тель Хашомер), которые отличаются для больных, принимающих и не принимающих колхицин .

Эксперты рабочих групп EUROFEVER и EUROTRAPS):1–112. попытались разработать единые критерии активности семейных периодических лихорадок с использованием дельфийского метода и метода номинальных групп . Для каждого заболевания были выделены симптомы, которые, по мнению экспертов и опрошенных больных, свидетельствуют о его высокой активности. В опроснике для больных содержатся ежедневные сведения о наличии и выраженности симптомов в баллах. По завершении месяца сумма баллов делится на количество дней в месяце (30 или 31): максимальной активности соответствует 13 баллов для криопиринопатий и 16 баллов для ПБ, HIDS):1–112. и TRAPS):1–112.

В 2014 г. был завершен второй этап данного исследования . Эксперты пришли к заключению, что шкала только с 2 возможными значениями для каждого признака (да/нет – 0/1 балл) проще и удобнее в применении, не отличается от изначально предложенной по чувствительности и специфичности и может быть универсальной системой оценки активности ПБ, криопиринопатий, TRAPS):1–112. и HIDS):1–112. . Оптимальный период ведения дневника, по мнению авторов исследования, составляет 3 месяца для ПБ и HIDS):1–112. , несколько меньше для криопиринопатий и больше для TRAPS):1–112. . Вне зависимости от длительности наблюдения общее число баллов делится на количество месяцев. К недостаткам предложенного метода относят необходимость длительного наблюдения, а также возможную субъективную оценку выраженности симптомов больными.

Традиционными методами подтверждения воспалительной природы заболевания и оценки его активности являются подсчет лейкоцитов крови и измерение показателей острофазового воспаления – СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и других.

Нередко при аутовоспалительных заболеваниях развивается анемия, как правило, нормохромная нормоцитарная, которая является следствием хронического воспаления (анемия хронических заболеваний). Веду щую роль в ее патогенезе играют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и интерферон-g . Так, ФНО-α снижает эритропоэз за счет непосредственного блокирующего действия на рост эритроидных клеток-предшественниц и активации их апоптоза в костном мозге . ИЛ-6 также подавляет костномозговую пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц, снижает синтез эритропоэтина, через стимуляцию печеночной продукции гепсидина блокирует макрофагальное депо железа и его абсорбцию энтероцитами .

В последнее время исследователи стали уделять внимание новому показателю активности воспаления – отношению нейтрофилы/лимфоциты – ОНЛ (в норме оно равно 0,78-3,53 с медианой 1,65) . Это надежный маркер, который может быть легко определен по результату клинического анализа крови. В настоящее время показана способность этого показателя отражать активность воспаления при ПБ. А. Ahsen и соавт. определяли ОНЛ и концентрацию СРБ у 62 больных ПБ в стадии ремиссии и 41 здорового человека . Как ОНЛ, так и концентрация СРБ у больных с ремиссией ПБ были выше, чем у здоровых людей. Отмечена умеренная корреляция между этими параметрами (r=0,449, p<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителей мутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании было выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ , однако статистически значимых различий его уровня между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено . Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность выявлять субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин, который подавляет хемотаксис нейтрофилов и снижает стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга .

Поскольку аутовоспалительные заболевания нередко осложняются развитием вторичного АА-амилоидоза, особое значение приобретает оценка другого маркера острой фазы воспаления – S):1–112. AA, отложение которого в тканях является необходимым условием АА-амилоидогенеза . Снижение концентрации S):1–112. AA ниже 10 мг/л свидетельствует о контроле активности аутовоспалительных заболеваний (ПБ, криопиринопатии, TRAPS):1–112.) и, следовательно, снижении риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза .

А. Duzova и соавт. сравнили эффективность опре деления S):1–112. AA в оценке “остаточного” воспаления по сравнению с другими показателями острой фазы – СОЭ, СРБ, фибриногеном и ферритином. Повышенная концентрация S):1–112. AA при отсутствии увеличения других показателей была выявлена более чем у 5% больных с клинической ремиссией ПБ, что указывает на более высокую чувствительность S):1–112. AA в диагностике субклинического воспаления.

Активность воспаления можно оценивать также по концентрации различных про- и противовоспали тельных цитокинов. Однако многие цитокины харак теризуются коротким периодом полужизни из-за связывания с мембранным или растворимым рецептором, снижения высвобождения нейтрофилами или моноцитами при наличии мутаций, в связи с чем концентрация цитокинов может повышаться только на самом раннем этапе воспалительного ответа и возвращаться к норме ко времени развития клинических симптомов заболевания .

В последние несколько лет появились данные о способности белка S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; кальгранулин C) эффективно отражать активность аутовоспаления с его ведущим звеном – активацией нейтрофила. Этот белок относится к семейству S):1–112. 100 кальций-связывающих белков и может указывать на нейтрофильный патогенез воспаления. Белок S):1–112. 100A12 выполняет функции аларминов : обеспечивает хемотаксис моноцитов и тучных клеток в очаг воспаления , инициирует провоспалительный каскад в клетках эндотелия, макрофагах и лимфоцитах, увеличивает молекулярную адгезию нейтрофилов к фибриногену и фибронектину и адгезию моноцитов к клеткам эндотелия in vitro .

Нами была изучена информативность этого показателя в диагностике аутовоспалительных заболеваний. Мы сравнили группу больных (n=46) с различными аутовоспалительными заболеваниями (34 – с ПБ и 12 – с другими семейными периодическими лихорадками – синдромом Макла-Уэллса, NOMID/CINCA и TRAPS):1–112.) с сопоставимой по численности группой больных аутоиммунными заболеваниями (n=45), в том числе АНЦА-ассоциированными васкулитами (n=22) и ревматоидным артритом (n=16). Между группами не было различий по полу и возрасту. Среди изученных больных выделяли подгруппы пациентов с высокой клинической активностью и ремиссией.

У больных с активным течением ПБ и других семейных периодических лихорадок отмечены более высокие уровни традиционных показателей воспаления – лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, СОЭ, СРБ и фибриногена, по сравнению с больными, имеющими ремиссию заболевания. Однако наблюдаемые различия нередко оставались в пределах референсных значений и, следовательно, изученные показатели не могли корректно отражать активность воспаления, причем традиционные маркеры воспаления изменялись приблизительно одинаково как при аутовоспалении, так и при аутоиммунных процессах.

Реактивность S):1–112. 100A12 в сыворотке больных была существенно выше, чем стандартных маркеров воспаления. У больных ПБ с активным течением средняя концентрация S):1–112. 100A12 была почти в 3 раза выше (р=0,000059), чем у больных с ремиссией заболевания. Концентрация этого маркера в сыворотке достоверно снижалась после достижения видимого клинического эффекта терапии колхицином. Однако, даже в условиях клинической ремиссии ПБ сывороточная концентрация S):1–112. 100A12 превышала норму (120 нг/мл ) у всех наблюдаемых больных, что свидетельствует в пользу сохранения у этих больных остаточной активности воспаления и при отсутствии клинических проявлений. Таким образом, S):1–112. 100A12 имеет преимущество перед стандартными воспалительными маркерами по чувствительности к субклинической остаточной активности воспаления. К такому же выводу пришли А. Duzova и соавт. , заключив что чувствительность традиционных показателей воспаления достаточна лишь для оценки воспаления в период активности ПБ.

Выявление сохраняющейся субклинической активности воспаления при ПБ чрезвычайно важно, так как она является основной причиной развития и прогрессирования осложнений, в первую очередь, вторичного АА-амилоидоза. По-видимому, уровень S):1–112. 100A12 в крови особенно чувствителен к эффектам колхицина, так как препарат, блокируя систему микротрубочек нейтрофила, подавляет также секрецию S):1–112. 100A12, зависимую от этой системы. Патогенетический смысл этого процесса заключается также в том, что состояние системы микротрубочек определяет реализацию главного механизма повреждения ткани, связанного с выделением нейтрофилами перекисных соединений (“респираторный взрыв”). Таким образом, уровень S):1–112. 100A12 прямо отражает выраженность нейтрофильной агрессии и одновременно является индикатором полноты колхицин-зависимой блокады нейтрофила. В связи с этим по сывороточному уровню S):1–112. 100A12 можно предсказать вероятность прогрессирования амилоидоза: по данным нашего исследования у больных с прогрессирующим течением амилоидной нефропатии уровень S):1–112. 100A12 был значительно выше (р=0,039), чем у больных с медленным темпом прогрессирования.

Изменение концентрации S):1–112. 100A12 в крови позволяет не только оценить активность аутовоспаления, но и одновременно выявить роль нейтрофила в его реализации, а уровни S):1–112. 100A12 в период приступа ПБ, по-видимому, являются биохимическим эквивалентом нетоза. Высокие значения S):1–112. 100A12, характерные практически исключительно для ПБ, позволяют учитывать данный параметр при проведении дифференциальной диагностики. Концентрация S):1–112. 100A12 была ниже у больных с криопиринопатиями и TRAPS):1–112. по сравнению с больными ПБ (p=0,00014). Эти различия сохранялись и при разделении больных по активности заболеваний. Повидимому, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. , в отличие от ПБ, основную роль играют мак рофаги, а нейтрофил выполняет вспомогательную функцию, что проявляется менее значительным повышением концентрации S):1–112. 100A12. Тем не менее, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. уровень S):1–112. 100A12 также позволяет эффективно (р=0,00085) оценивать активность аутовоспаления, снижаясь в фазу ремиссии. У больных с активными аутоиммунными заболеваниями концентрация S):1–112. 100A12 также была заметно выше (p=0,0000000019), чем в ремиссию, однако не достигала значений, характерных для аутовоспалительных заболеваний. Таким образом, S):1–112. 100A12 является эффективным маркером для дифференцирования аутовоспалительных и аутоиммунных механизмов воспаления.

Лечение периодической болезни

Несмотря на наследственный характер ПБ в настоящее время существуют эффективные методы ее лечения. С 1970 г. в практику вошел колхицин, который позволил не только предупреждать приступы болезни, но также проводить лечение и профилактику амилоидоза, что существенно улучшило прогноз больных. Механизм противовоспалительного действия колхицина может быть связан с торможением дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов, способностью уменьшать продукцию ИЛ-1, снижать проницаемость сосудистой стенки. Известный цитостатический эффект колхицина в применяемых дозах, по-видимому, незначителен. Ежедневный прием 1-2 мг колхицина позволяет прово дить надежную профилактику приступов ПБ и амилоидоза. Терапевтическая доза при уже развившемся амилоидозе составляет 2 мг/сут. По данным клиники им. Е.М. Тареева колхицин эффективен даже у большинства больных с нефротическим синдромом, однако эффект наступает не сразу, спустя 2-4 года постоянного приема колхицина. Эффективность препарата при амилоидозе почек резко снижается на стадии почечной недостаточности, свидетельствующей о тяжести склеротических изменений.

Указанные дозы обычно хорошо переносятся, в том числе при многолетнем приеме. Нередко развивающаяся в начале лечения диарея носит преходящий характер и, как правило, не требует полной отмены препарата.

Приблизительно у 15-20% больных колхицин оказывается изначально неэффективным. Представление о ПБ как о внешней инфламмасомопатии позволило рекомендовать назначение ингибиторов ИЛ-1 пациентам, резистентным к лечению колхицином. В Рос сийской Федерации зарегистрирован канакинумаб (Иларис®) – человеческие моноклональные IgG1 антитела к ИЛ-1, которые связываются с цитокином и блокируют его взаимодействие с рецепторами. Канакинумаб обладает длительным периодом полувыведения (21-28 дней), что позволяет вводить его подкожно каждые 8 недель. Рекомендуемая стартовая доза у взрослых составляет 150 мг один раз в 4 недели, при необходимости ее можно увеличить до 300 мг.

Эффективность и безопасность канакинумаба изучались у больных с различными аутовоспалитель ными заболеваниями. В двойном слепом, плацебоконтролируемом, рандомизированном исследовании, состоявшем из 3 час тей, 35 пациентов с криопиринассоциированным периодическим синдромом (КАПС; синдром Макла-Уэллса у 33 и синдром NOMID/CINCA у 2) получали канакинумаб в течение 48 недель . Во время части 1 всем пациентам вводили канакинумаб в дозе 150 мг подкожно. Если в течение 15 дней после введения препарата наблюдался полный ответ (отсутствие активности или минимальная активность по оценке исследователя и концентрации СРБ и S):1–112. AA <10 мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациента включали в часть 2. Во время этой части до недели 24 продолжали лечение канакинумабом или плацебо каждые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получали по крайней мере две дозы канакинумаба, который вводили после завершения части 2 или в случае развития рецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Во время двойной слепой части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). В конце этой части исследования медианы концентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход с плацебо на канакинумаб во время части 3 исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) и 31 больного. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота предполагаемых инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.

Эффективность канакинумаба была подтверждена в двухлетнем открытом, многоцентровом исследовании у 166 детей и взрослых со всеми тремя фенотипами КАПС . Полный ответ в течение первых 2 недель был достигнут у 85 (78%) из 109 пациентов, которые впервые начали лечение канакинумабом, в то время как у остальных пациентов отмечался частичный ответ на терапию. Во время исследования рецидивы отсутствовали у 90% больных. У этих пациентов концентрации СРБ и S):1–112. AA снизились в течение первых 8 недель после начала лечения и оставались нормальными до конца наблюдения. Эффективность препарата была в целом сопоставимой у пациентов с различными фенотипами КАПС. Следует отметить, что лечение канакинумабом ассоциировалось с нормализацией или стабилизацией аудиограмм и отсутствием прогрессирования нарушений зрения или амилоидоза почек (у 3 из 4 пациентов). Увеличение дозы канакинумаба или частоты инъекций потребовались у 24,1% больных, в основном детей и пациентов с более тяжелыми фенотипами КАПС. Основными нежелательными явлениями были инфекции, которые чаще всего были легкими или среднетяжелыми.

Эффективность канакинумаба в дозе 150 мг один раз в 4 недели (или 2 мг/кг у пациентов с массой тела ≤40 кг) в лечении ПБ, резистентной к колхицину, была установлена в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании CLUS):1–112. TER, в которое включали также пациентов с гипер-IgD-синдромом/дефицитом мевалонаткиназы (HIDS):1–112. /MKD) и синдромом TRAPS):1–112. . В целом в этом исследовании принимал участие 181 пациент, в том числе 63 больных ПБ. Длительность двойной слепой фазы составляла 16 недель. Эффективность терапии оценивали на основании мнения врачей об активности болезни, а также лабораторных показателей (CРБ и S):1–112. AA). По частоте ответа на лечение канакинумаб достоверного превосходил плацебо. Сходные результаты были получены в двух других когортах больных, а также при анализе вторичных конечных точек (табл. 1).

Эффективность канакинумаба при ПБ, резистентной к колхицину, можно продемонстрировать на примере следующего наблюдения.

Мужчина 38 лет, армянин по национальности. Примерно с 20 лет отмечал периодические боли в животе без четкой локализации, которые были неинтенсивными, не сопровождались симптомами раздражения брюшины, возникали примерно 1-2 раз в год и длились около 3-4 дней. Диагностировали хронический панкреатит. В 2013 г. в возрасте 38 лет появились отеки голеней до колен. При лабораторном обследовании выявлены признаки нефротического синдрома – суточная протеинурия 3,2 г, альбумин крови 30,2 г/л, общий белок 55,7 г/л, креатинин оставался в пределах нормы – 92 мкмоль/л (расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] по CKD-EPI – 89 мл/мин), уровень СРБ был умеренно повышенным – 1,29 мг/дл. В клиническом анализе крови отмечалось некоторое повышение СОЭ (25 мм/ч), остальные показатели оставались в пределах нормы. При гистологическом исследовании биоптата почки был выявлен АА-амилоид.

Похожее заболевание отмечалось также у старшего брата пациента, у которого диагноз ПБ был подтвержден молекулярно-генетическим методом, проводилось лечение колхицином. Однако эффект колхицина был частичным – несмотря на назначение достаточной дозы 2 мг/сут сохранялись приступы перитонита и лихорадки, болезнь осложнилась вторичным АА-амилоидозом. Умер от терминальной почечной недостаточности.

С учетом отягощенного по ПБ семейного анамнеза, было проведено молекулярно-генетическое исследование: выявлена M694V/M694V мутация гена MEFV. Начата терапия колхицином в дозе 1,5 мг/сут. До начала приема препарата сывороточная концентрация S):1–112. 100A12 составила 782,2 нг/мл. В течение 6 месяцев лечения абдоминалгии не рецидивировали, однако при контрольном обследовании сохранялся нефротический синдром, отмечено даже некоторое нарастание протеинурии (суточная протеинурия 6,3 г, альбумин 25,9 г/л, общий белок 46,7 г/л), креатинин 105 мкмоль/л (СКФ по CKD-EPI 79 мл/мин). Уровень СРБ оставался в пределах нормы (0,72 мг/дл, норма до 0,8 мг/дл), СОЭ 15 мм/ч. Концентрация S):1–112. 100A12 снизилась незначительно до 673,5 нг/мл, что существенно выше нормы. На основании прогрессирования амилоидной нефропатии и высокой сывороточной концентрации S):1–112. 100A12 был сделан вывод о сохранении у пациента субклинической активности воспаления, и назначена антицитокиновая терапия канакинумабом, доза колхицина увеличена до 2,5 мг/сут. Через полгода лечения приступы ПБ не возникали, при контрольном обследовании выявлены снижение суточной протеинурии до 1,3 г, нормализация уровней альбумина и общего белка (41 г/л и 63 г/л, соответственно), СОЭ составляла 9 мм/ч. Продолжено лечение канакинумабом, через год лечения протеинурия снизилась до 0,37 г/л, переносимость лечения удовлетворительная. В настоящее время длительностьнаблюдения за пациентом составила 3 года, сохраняется ремиссия нефротического синдрома, функция почек сохранна, воспалительные атаки отсутствуют.

У обсуждаемого пациента, несмотря на отсутствие типичных перитонитов, принадлежность к народам Закавказья и наличие заболевания в семье позволили заподозрить ПБ. При обследовании была выявлена прогностически неблагоприятная мутация пирина. У брата пациента имелись несомненные признаки болезни, резистентной к колхицину, в то время как у самого пациента стертость клинических проявлений ПБ затрудняла оценку эффективности колхицина. Неин формативным был также уровень СРБ – его концентрация была повышена незначительно в период активного течения болезни и нормализовалась после назначения колхицина, хотя амилоидная нефропатия, осложнившая ПБ, продолжала прогрессировать. Эффективным маркером воспалительной активности у пациента было повышенное значение S):1–112. 100A12. Только назначение канакинумаба позволило остановить прогрессирование болезни.

Заключени

Представленная нами проблема ПБ демонстрирует достижения молекулярно-биологических исследований в современной практической медицине, показывает возможности диагностики и лечения на основе знаний о молекулярных механизмах ПБ. Последнее особенно важно с практических позиций, поскольку возможность выделения аутовоспалительных реакций с центральной ролью нейтрофила среди патофизиологических механизмов позволяет определить критерии индивидуального подхода к лечению с выбором патогенетически обоснованного средства подавления активности ПБ. Главным препятствием в диагностике и лечении больных ПБ остается низкая информированность врачей об этом заболевании, хотя в этнических группах высокого риска заболевание встречается с частотой 1-3 на 1000.

Используемые источники

1. Reimann H. Periodic diseases, Oxford, 1963.
2. Reimann H. Periodic disease a probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. JAMA 1948;136:239.
3. S):1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227.
4. Виноградова О.М. Периодическая болезнь, М., Медицина, 1973.
5. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван, Айастан, 1989.
6. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97(1):133-44.
7. Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflammation in 2010: expanding clinical spectrum and broadening therapeutic horizons. Nat Rev Rheumatol 2011;7(2):82-4.
8. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry. Ann Rheum Dis 2015;74(11):2043-9.
9. Gattorno M, S):1–112. ormani M, D’Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arhtr Rheum 2008;58(6):1823
10. S):1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Familial Mediterranean Fever at the
11. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797.
12. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, et al. Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever maps to the short arm of chromosome 16. N Engl J Med 1992;326:1509.
13. Aksentijevich I, Pras E, Gruberg L, et al. Refined mapping of the gene causing familial Mediterranean fever, by linkage and homozygosity studies. Am J Hum Genet 1993;53:451.
14. Levy E, S):1–112. hen Y, Kupelian A, et al. Linkage disequilibrium mapping places the gene causing familial Mediterranean fever close to D16S):1–112. 246. Am J Hum Genet 1996;58:523.
15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Dominant inheritance in two families with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1995;57:455.
16. Rogers D, S):1–112. hohat M, Petersen G, et al. Familial Mediterranean fever in Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J Med Genet 1989;34:168.
17. Chae JJ, Wood G, Richard K, et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment. Blood 2008;112(5):1794-803.
18. Yu J-W, Wu J, Zhang Z, et al. Cryopyrin and pyrin activate caspase-1, but not NF-kappaB, via AS):1–112. C oligomerization. Cell Death Differ 2006;13(2):236-49.
19. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med 2007;146(11):825-6.
20. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М., Медицинское информационное агентство, 2000.
21. S):1–112. chwabe A, Peters R. Familial Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine 1974;53:453.
22. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: вопросы клиники и патогенеза. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М, 1981.
23. Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева Н.А. Прогноз и выживаемость больных вторичным амилоидозом (анализ 146 случаев). Тер архив 1993;6:48.
24. S):1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Özdemir S):1–112. , et al. Familial Mediterranean fever in children:report of a large series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloi-dosis. Eur J Pediatr 1997;23:156.
25. Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C, et al. A survey of phenotype II in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2000;59:910.
26. Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Clinical differences between North African and Iraqi Jews with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.
27. Mor A, S):1–112. hinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in Familial Mediterranean Fever. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2005;35(1):57-64.
28. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (AutoInflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis 2011;70(2):309-14.
29. Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2168-73.
30. Means RT, Krantz S):1–112. B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992;80(7):1639-47.
31. Raj DS):1–112. C. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2009;38(5):382-8.
32. Rusten LS):1–112. , Jacobsen S):1–112. E. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha directly inhibits human erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors. Blood 1995;85(4):989-96.
33. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood 2002;100(2):474-82.
34. Means RT, Krantz S):1–112. B. Inhibition of human erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 1993;91(2):416-9.
35. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood 1996;87(11):4824-30.
36. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. What is the normal value of the neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes 2017;10.
37. Ahsen A, Ulu MS):1–112. , Yuksel S):1–112. , et al. As a new inflammatory marker for familial Mediterranean fever: neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio. Inflammation 1357-62.
38. Celikbilek M, Dogan S):1–112. , Akyol L, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio in patients with familial Mediterranean fever. J Clin Lab Anal 2015;29(1):80-3.
39. S):1–112. troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Human neutrophil cytoskeletal dynamics and contractility actively contribute to trans-endothelial migration. PloS):1–112. One 2013;8(4):e61377.
40. S):1–112. oriano A, Manna R. Familial Mediterranean fever: new phenotypes. Autoimmun Rev 2012;12(1):31-7.
41. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.
42. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S):1–112. , et al. Allelic variants in genes associated with hereditary periodic fever syndromes as susceptibility factors for reactive systemic AA amyloidosis. Genes Immun 2004;5(4):289-93.
43. Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM, et al. Role of etanercept in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: personal experience and review of the literature. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23:701-7.
44. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Role of A-S):1–112. AA in monitoring subclinical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol 2003;21(4):509-14.
45. Manukyan GP, Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA, et al. Cytokine profile of Armenian patients with Familial Mediterranean fever. Clin Biochem 2008;41(10-11):920-2.
46. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mechanisms of disease: a “DAMP” view of inflammatory arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(7):382-90.
47. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol 2005;5(4):331-42.
48. Yan WX, Armishaw C, Goyette J, et al. Mast cell and monocyte recruitment by S):1–112. 100A12 and its hinge domain. J Biol Chem 2008;283(19):13035-43.
49. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulates CD2-dependent T cell activation via linkage to protein tyrosine phosphatase (PTP)-PES):1–112. T. J Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-907.
50. Newton RA, Hogg N. The human S):1–112. 100 protein MRP-14 is a novel activator of the beta 2 integrin Mac-1 on neutrophils. J Immunol Baltim Md 1950 1998; 160(3):1427-35.
51. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S):1–112. 100A12 serum concentrations. Arthritis Rheum 2004;50(4):1286-95.
52. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Eng J Med 2009;360(23): 2416-25.
53. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.
54. De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. A phase III pivotal umbrella trial of canakinumab in patients with autoinflammatory periodic fever syndromes (colchicine resistant FMF, HIDS):1–112. /MKD and TRAPS):1–112.). Ann Rheum Dis 2016; 75:615-6

Периодическая болезнь (Семейная Средиземноморская лихорадка) - аутосомно-рецессивное заболевание, начинающееся, как правило, до 30 лет. Более раннее начало соответствует более тяжелому фенотипу. Периодическую болезнь делят на 2 типа. Тип 1 характеризуется вспышками (обычно раз в неделю или каждые несколько лет) лихорадки и серозита, длящимися около 1-4 дней и спонтанно исчезающими. Стресс воздействие холода, жирная еда, инфекции, определенные лекарства и месячный цикл могут спровоцировать обострение. Легкие симптомы (миалгия, головная боль, тошнота, диспноэ, артралгия, боли в пояснице, астения и беспокойство) предвещают вспышки заболевания и длятся около 17 часов. Вспышки манифестируют как лихорадка (38°-40°С, длящаяся 12-72 часа, которая не отвечает на антибиотики), диффузная или локализованная в области живота боль (часто имитируя острый живот), запор (диарея у детей), артралгии (в больших суставах), артрит (в верхних/ нижних конечностях/ коленных суставах), и боль в груди, вызванная плевритом и/или перикардитом. У 7-40% пациентов также присутствует рожистое воспаление кожи. Амилоидоз типа АА является распространенным осложнением. Периодическая болезнь типа 2 характеризуется амилоидозом, который является первым и единственным симптомом заболевания.

Заболевание встречается в основном в определенных этнических группах (армяне, турки, евреи-сефарды, арабы), при этом частота носительства достигает 1/10. Ген, ответственный за возникновение Периодической болезни в этих этнических группах, названный MEFV , расположен в районе 16р13.3. Ген MEFV кодирует белок маренострин (пирин), принимающий участие в регуляции воспалительных процессов.

Также описана доминантная форма заболевания (OMIM#134610)

В настоящее время описано 177 мутации в гене MEFV , из которых 154 являются миссенс-мутациями. Большинство мутаций, включая две наиболее частые, регистрируемые у 75% больных - M694V и V726A - локализуются в 10 экзоне гена MEFV . В Центре молекулярной генетики проводится прямая ДНК-диагностика, основанная на исследовании фрагмента 10 экзона гена. Информативность такого исследования составляет 98%. Кроме этого, возможно секвенирование всех экзонов и прилегающих интронных областей гена MEFV .

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Нередко во время операций по поводу синдрома острого живота устанавливается, что необходимости в хирургическом вмешательстве не было. Преимущественно у определенных этнических групп такие диагностические просчеты связаны с проявлением, так называемой периодической болезни. Но ненужное хирургическое вмешательство при этом заболевании является меньшим из зол. Несвоевременная диагностика и запоздалое лечение периодической болезни приводит зачастую к поражению почек и почечной недостаточности.

Периодическая болезнь (ПБ) – это наследственное заболевание, которое в основном проявляется в виде периодических острых приступов боли живота и грудной клетки сопровождающееся лихорадкой. Заболевание носит аутовоспалительный характер и не связано с инфекцией. Нередко при периодической болезни поражаются также суставы.

ПБ в основном поражает представителей наций, предки которых заселяли бассейн Средиземного моря, наиболее часто встречаясь у армян (2-4%) и евреев (0,5-1%). Поэтому заболевание также известно под названием семейной средиземноморской лихорадки (Familial Mediterranean Fever).

Установлено, что заболевание обусловлено разными мутациями гена MEFV (MЕditerranean FeVer), расположенного в 16-й хромосоме. В настоящее время известно свыше 100 разных мутаций, но в 95% случаев заболевание обусловлено 12 наиболее часто встречающимися мутациями. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что развитие заболевания не зависит от пола и возможно только при наследовании от обоих родителей, т. е. оба родителя должны быть или больными ПБ или носителями мутаций гена MEFV.

Патогенез (механизм развития) ПБ пока что не ясен. В настоящее время многие авторы считают, что кодируемый геном MEFV белок пирин, будучи представленным в основном в нейтрофилах, участвует в процессе ограничения воспалительного ответа последних. ПБ относят к ряду так называемых аутовоспалительных заболеваний, при которых воспаление наблюдается без решающего участия иммунной системы.

Согласно принятой в Ереване в 1987 году классификации ПБ, болезнь имеет 3 клинические формы: абдоминальная (брюшная), торакальная(грудная) и смешанная. При абдоминальной форме во время приступов ПБ наблюдается только перитонит (воспаление оболочки покрывающую брюшную полость и внутренние органы), при торакальной - плеврит (воспаление оболочки покрывающую грудную клетку и легкие), при смешанной - и то, и другое. При этом при смешанной форме перитонит и плеврит могут возникать как во время одного, так и разных приступов.

Во время абдоминального приступа ПБ наблюдается картина острого живота - с выраженным напряжением мышц передней брюшной стенки, резкой болезненностью при пальпации и движениях, выраженными положительными симптомами характерными для перитонита. Первичная локализация болей при абдоминальных приступах ПБ, часто совпадает с очагом хронического воспаления. В процессе распространения инициальных болей во время приступа ПБ у части больных некоторое время (обычно несколько часов, реже - сутки) боли могут вовлечь только часть живота, обычно его правую или левую половины, в дальнейшем вовлекая весь живот. Возможны односторонние или даже более локализованные абдоминальные приступы. Получается, что приступ ПБ может полностью клинически имитировать острую хирургическую патологию органов брюшной полости. Клинические проявление абдоминальной формы ПБ могут протекать также вяло или атипично, что приводит нередко к большим диагностическим трудностям.

С диагностической точки зрения более сложны грудные приступы. Дело в том, что из-за кратковременности во время плеврита на поверхности серозной оболочки не успевают отложиться фибриновые наложения, которые при сухом плеврите другого генеза являются причиной шума трения плевры. Именно из-за этого, кроме субъективно отмечаемой связанной с дыханием боли в одной половине грудной клетки, из объективных изменений во время торакального приступа наблюдается только резкое ослабление экскурсии грудной клетки на стороне поражения, там же - резкое ослабление везикулярного дыхания и притупление перкуторного звука. Последнее явление связано с интерстициальным отеком преимущественно субкостальных отделов легких, возникающим из-за отсутствия экскурсии легких. И так как этот отек не вовлекает в процесс всю толщу легкого, то на рентгеновском снимке пораженное легкое обычно бывает прозрачным. Хотя иногда этот отек может быть настолько выраженным, что ошибочно диагностируют пневмонию.

Во время торакальных приступов боли нередко могут вовлекать лишь часть грудной клетки. Шум трения плевры очень редко наблюдается при торакальных приступах ПБ, причем, этот шум может одинаково вероятно выслушиваться как во время приступа ПБ, так и вне приступа. Нередка односторонняя торакальная форма ПБ.

При смешанной форме наблюдаются или отдельные торакальные и абдоминальные приступы, или же, чаще всего, во время приступов наблюдается чередование плевритов и перитонитов, когда серозит одной локализации возникает через несколько часов или несколько дней после серозита другой локализации. Иногда, переходя с одной серозной оболочки на другую, воспаление может длительное время не прекращаться, приводя к так называемому шквальному приступу (приступному статусу).

Во время приступа длительность болевого синдрома может быть довольно различной - от нескольких часов до одной недели, однако, при абдоминальном приступе он обычно длиться 2-3 дня, а при грудном - 3-4 дня. Приступы, длящиеся менее 6 часов или более 6 дней, считаются атипичными. Причем, в детском возрасте чаще встречаются кратковременные приступы, которые, по мере роста ребенка, становятся длительнее, но реже. Приступы с чередованием серозитов длятся обычно длительнее.

В большинстве случаев приступы сопровождаются лихорадкой. Она может быть от субфебрильной до 40-41 градусов. Причем у одного и того же больного могут наблюдаться и безлихорадочные приступы, и приступы, протекающие с высокой температурой тела. Обычно, повышение температуры начинается с началом болевого синдрома, редко начинаясь раньше, но чаще всего - с некоторым опозданием. Иногда лихорадка может наблюдаться не в первый день, а на второй, и даже на третий день приступа. Длительность лихорадки также может быть различной: от нескольких часов до всего периода болей, однако, чаще всего она наблюдается в течение суток или полдня. Безлихорадочные приступы более характерны для торакальных приступов.

Первые приступы ПБ (манифестация болезни) при смешанной форме чаще всего наблюдаются в детском возрасте, при абдоминальной или торакальной формах - в более позднем возрасте. Ни один возраст не является гарантией, что если приступы ПБ до этого возраста не наблюдались, то дальнейшая манифестация приступов невозможна. Наблюдались случаи манифестации ПБ в возрасте старше 70-и лет. Однако, с возрастом вероятность манифестации ПБ снижается, резко уменьшаясь после 40 лет. Очень редко манифестация приступов возможна даже в старческом возрасте.

Течение приступов ПБ непредсказуемо. У одного и того же больного в течение различных периодов жизни могут наблюдаться и частые, и редкие приступы. Различным бывает и интенсивность приступов. Во время некоторых периодов жизни могут наблюдаться четко периодические приступы: один раз в месяц, в неделю, во время других периодов жизни четкой периодичности приступов не наблюдается. У женщин приступы часто могут совпадать с месячными, или же - с днем овуляции. Приступы ПБ могут дать длительные, иногда даже посмертные прекращения. Часто это наблюдается на фоне лечения. Прекращение приступов чаще всего наблюдается у пожилых больных, и при осложнении амилоидозом.

При ПБ нередко наблюдается поражение суставов. К счастью, в большинстве случаев они протекают по типу доброкачественного рецидивирующего артрита, в основном голеностопных суставов, когда после какого-либо провоцирующего фактора, обычно после длительной ходьбы или стояния, у больных начинается артрит, со всеми своими атрибутами. Он может длиться от нескольких часов до 1-2 недель, и нет специфических признаков, позволяющих отличить его от рецидивирующих артритов другого генеза. Эпизоды этих артритов чаще всего наблюдаются в области голеностопных суставов. В 20 % случаев суставные явления могут предшествовать манифестации приступов ПБ. У части больных эпизоды артритов могут совпадать с серозитными приступами, но более характерно их развитие вне приступов. Артриты при ПБ чаще встречаются летом, при них лучше помогают холодные примочки. Нередко сочетание артрита с рожеподобной эритемой.

Иногда у больных могут наблюдаться длительные артриты - продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев, или даже хронически. Они часто в дальнейшем приводят к деформации суставов, подобно ревматоидному артриту, однако, чаще всего, у этих больных в сыворотке крови ревматоидный фактор не определяется. Такой артрит чаще всего наблюдается в области коленных и тазобедренных суставов.

При ПБ, особенно у оперированных больных, очень часто развивается спаечная болезнь, которая в части случаев один или несколько раз в течение жизни может привести к острой кишечной непроходимости. Между прочим, определение кишечной непроходимости во время приступа ПБ очень сложно, так как во время всех абдоминальных приступов ПБ развивается динамический илеус (преходящая кишечная непроходимость), и на рентгеновском снимке почти во всех случаях определяются чашки Клойбера. Трудна также диагностика острого аппендицита во время приступа ПБ, так как он, как правило, провоцирует очередной приступ ПБ, или развивается на фоне последнего. Нередки случаи, когда на фоне приступа ПБ вовремя не диагностировалось даже прободение аппендикса. Поэтому при сомнительных случаях лучше сделать ненужную операцию, чем пропустить хирургическую патологию.

Спайки брюшной полости, нередко возникающие при абдоминальной форме ПБ, у 40% женщин при отсутствии лечения приводит к полному или неполному бесплодию. Основной причиной данного бесплодия является изменение взаимного расположения яичника и маточных труб, в результате чего после овуляции яйцеклетка оказывается не в маточной трубе, а в брюшной полости. Фибриновая пленка, возникающая на поверхности яичника вследствие неоднократных воспалений, также препятствует овуляции. На фертильность мужчин ПБ практически не влияет.

Единственным препаратом, рекомендуемым при ПБ, способным предупреждать амилоидоз и приступы, является колхицин. Колхицинотерапию больного ПБ необходимо начать сразу после установления диагноза. Чем позже начато лечение, тем эффективность терапии ниже, а риск осложнений - выше. Как и в любой сфере медицины, так и особенно при ПБ, легче предупредить, чем лечить.

Основной грозной опасностью ПБ является амилоидоз. При ПБ амилоидоз системный, однако, в подавляющем большинстве случаев в основном поражаются почки, приводя к функциональной недостаточности последних. После манифестации амилоидоза почек колхицинотерпия бывает уже не в состоянии предупредить дальнейшее прогрессирование почечного поражения, хотя и этот процесс протекает все-таки гораздо длительнее, чем без колхицинотерапии. Даже в терминальной стадии амилоизоза продолжительность жизни больных, регулярно принимающих колхицин, превышает продолжительность жизни больных без колхицинотерапии. Чем раньше начата колхицинотерапия больного с амилоидозом почек, тем больше вероятность увеличения продолжительности жизни. Нет такого возраста, при котором можно было бы сказать, что если амилоидоз до этого возраста не проявился, то его дальнейшая манифестация невозможна.

Вероятность амилоидоза почек наиболее высока у тех больных, у которых имеются ранняя манифестация приступов ПБ, частые приступы ПБ в течение жизни, абдоминальная и смешанная форма болезни, выраженный суставной синдром, M694V/M694V мутационный генотип гена MEFV, наличие родственников больных ПБ с амилоидозом почек. Однако ни при одном течении ПБ нельзя дать гарантии от амилоидоза. Имелись даже случаи ПБ, осложненные амилоидозом, когда в течение жизни больные имели один приступ ПБ. Кроме того, осложнение амилоидозом возможно и при бессимптомном течении ПБ, когда у больных отсутствуют клинические проявления в виде приступов боли (так называемый фенотип II).

В типичных случаях только анамнез вполне достаточен для правильной диагностики ПБ. В некоторых сомнительных случаях диагноз ПБ можно верифицировать наблюдением приступа. При атипичном течении ПБ диагноз ПБ ставят при помощи анализа гена MEFV на наличие мутаций, имея в виду, что в 5-10 % случаев генетический анализ бывает ложноотрицательным (при определении 12 наиболее часто встречающихся мутаций). В подобных случаях диагноз ПБ может быть поставлен при помощи лечения (ex juvantibus). Учитывая, что проявления ПБ очень длительно могут сохраняться на фоне колхицинотерапии, такое пробное лечение должно проводиться годами, хотя израильские эксперты ограничиваются 6-месячным контрольным периодом.

Лечение типичных случаев ПБ необходимо начинать с минимальной дозировки колхицина, которая в состоянии предупредить амилоидоз. Во время первых дней терапии возможен понос, при выраженности которого можно временно снизить дозировку колхицина, и после нормализации стула вернуться к прежней дозировке. В тех случаях, если опасность амилоидоза у больного ПБ очень высока, целесообразно придерживаться более высоких доз колхицина, чем это достаточно для предупреждения приступов. Более высокие дозы колхицина необходимы и в случаях, если сохраняется постоянно высокий уровень СОЭ и белков острой фазы воспаления. При длительном сохранении суставного синдрома также желательно придерживаться более высоких доз колхицина.

Колхицин во время беременности и лактации необходимо назначать в той же дозировке, как и до беременности. Не было обнаружено статистически достоверной разницы в частоте хромосомных заболеваний у детей больных ПБ, принимающих колхицин по сравнению с детьми здоровых женщин того же возраста. Кроме того, не описано ни одного случая колхициновой интоксикации у детей больных ПБ, принимавших колхицин во время лактации. Дети вообще очень устойчивы к колхицину. Колхицин детям назначается в той же дозировке, что и взрослым.

«Золотое» правило колхицинотерапии: лучше передозировать, чем недодозировать. Ни в коем случае с возрастом нельзя снижать дозировку колхицина, тем более - прекращать лечение, даже при полном прекращении приступов.

Единственной достоверной опасностью длительной колхицинотерапии является миопатия (поражение мышц), которая наиболее часто встречается у больных, поздно начавших лечение, особенно при наличии амилоидоза, и особенно при наличии хронической почечной недостаточности. Во всех случаях течение этих миопатий было обратимо при снижении дозы колхицина. Поэтому при колхицинотерапии ПБ необходимо время от времени проверять уровень маркера мышечного повреждения – креатинфосфокиназы (общую фракцию).

Пока что нет данных, что контингент больных, получающих колхицинотерапию с детства, отличается от общей популяции по среднему возрасту смерти или вероятностью тех или иных заболеваний. Так что, больные ПБ, с детства регулярно и успешно принимающие колхицин, могут рассматриваться как здоровые люди, которые просто вынуждены всю жизнь принимать препарат.

Учитывая то обстоятельство, что возможны бессимптомные случаи ПБ у всех армян и евреев, желательно проверить генотип на наличие мутаций гена MEFV, и при обнаружении двух мутаций, этих людей также необходимо лечить колхицином, не дожидаясь проявлений или осложнений болезни. Это тем более актуально, если имеются родственники, страдающие ПБ.

Детский хирург, детский уролог-андролог, врач УЗД

Личный E-mail для обратной связи [email protected]

Администрация сайта сайт не дает оценку рекомендациям и отзывам о лечении, препаратах и специалистах. Помните, что дискуссия ведется не только врачами, но и обычными читателями, поэтому некоторые советы могут быть опасны для вашего здоровья. Перед любым лечением или приемом лекарственных средств рекомендуем обратиться к специалистам!

КOММЕНТАРИИ

Хачатрчн Ася / 2018-09-07

У моего сына обнаружен один ген М694V,нужно ли лечится кольхицином.

Периодическая болезнь (син. семейная средиземноморская лихорадка, рецидивирующий полисерозит, доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит, армянская болезнь) – генетически обусловленное заболевание. Отличительной чертой такой болезни является то, что он диагностируется только у жителей средиземноморского региона и стран Азии. Это означает, что в основную группу риска входят армяне и арабы, греки и испанцы, итальянцы и евреи-сефарды. У представителей иных национальностей патология диагностируется лишь в единичных случаях.

Главная причина болезни скрывается в мутации гена, локализующегося в 16 хромосоме. В некоторых ситуациях к такому нарушению приводит мутировавший ген в 19 хромосоме. В любом случае наблюдается аутосомно-рецессивный тип наследования.

Клиническая картина включает в себя большое количество признаков, среди которых:

• болевые ощущения в животе;
• лихорадочное состояние;
• болезненность и отечность суставов.

Диагноз ставится клиницистом после изучения семейного анамнеза и информации, полученной в ходе анализа клинической картины. Вспомогательным критерием выступает национальность больного.

Периодическая армянская болезнь в настоящее время считается неизлечимой. Тем не менее применяются консервативные методики терапии, направленные на поддержание нормального самочувствия больного и устранение симптоматики.

Согласно международной классификации заболеваний десятого пересмотра периодическая болезнь или амилоидоз имеет собственное значение, а именно код по МКБ-10 – D89.8.

Этиология

Периодическая болезнь считается довольно распространенной патологией – с подобным диагнозом живет примерно 20% людей земного шара. Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Что касается половой принадлежности, то в равной части поражает как мальчиков, так и девочек.

Примечательным является то, что фактор национальности играет очень важную роль в формировании этого заболевания. Частота встречаемости у различных этносов, относящихся к средиземноморскому региону, несколько отличается. Например, наиболее часто такой патологический процесс диагностируется у:

• турок;
• армян;
• арабов;
• евреев-сефардов.

Намного реже аналогичный диагноз ставят:

• грекам;
• итальянцам;
• испанцам.

В качестве наиболее частой причины того, что формируется такая семейная болезнь, выступает мутирование гена MEFV, который находится в 16 хромосоме. Этот ген отвечает за кодирование белка маренострина, который, в свою очередь, выступает регулятором воспалительных реакций и первичного иммунного ответа.

Помимо этого, зарегистрированы случаи, когда некоторые формы заболевания обуславливаются присутствием дефектов в генах, располагающихся в 19 хромосоме. Однако в настоящее время клиницистам не удалось их с точностью дифференцировать.

Классификация

Периодическая болезнь обладает четырьмя вариантами протекания, отчего делится на такие формы:

• абдоминальная;
• торакальная;
• суставная;
• псевдомалярийная.

Каждый из типов болезни обладает собственной клинической картиной.

Симптоматика

Основным симптомом патологии выступает сочетание:

• повышения температуры тела;
• болевого синдрома различной степени выраженности и локализации.

При абдоминальной форме в качестве дополнительных внешних признаков выступают:

• опоясывающие болевые ощущения в животе;
• лихорадка;
• ригидность мышц брюшины;
• тошнота, приводящая к частым рвотным позывам.

Такие симптомы сохраняются примерно несколько суток, после чего самостоятельно понижают степень своей выраженности.

Торакальный вариант протекания представлен:

• одышкой;
• болезненностью в грудной клетке;
• нарушением дыхательной функции.

Зачастую длительность такой симптоматики составляет 7-10 суток, после чего она постепенно утихает.

У суставной формы периодической болезни симптомы будут объединять в себе:

• отечность и болезненность суставов;
• покраснение кожного покрова, расположенного над пораженным сегментом;
• ограничение подвижности больной конечности;
• формирование контрактур.

Такие внешние признаки сохраняются на протяжении 2–4 недель.

Псевдомалярийная форма выражается только в приступах лихорадки, продолжающихся от 3 до 7 суток. Затем температурные показатели нормализуются. При этом симптомов со стороны иных внутренних органов и систем не наблюдается.

Клиницисты отмечают, что наиболее часто клинка такого заболевания включает в себя несколько типов патологии – изолированно каждая форма протекает крайне редко. У каждого пятого пациента вышеуказанные симптомы дополняются:

• высыпаниями по типу ;
• папулезной ;
• рожеподобным воспалением;
• иными дерматологическими проявлениями.

Вышеуказанная симптоматика характерна для течения подобного заболевания как у взрослых, так и у детей. Игнорирование таких клинических проявлений приведет к развитию большого количества осложнений со стороны жизненно важных органов, например, почек.

Диагностика

С установлением правильного диагноза могут возникнуть сложности, так как патология характеризуется широким спектром клинических проявлений, практически все из которых неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за признаки иных болезней. Именно по этой причине диагностика должна в обязательном порядке носить комплексный подход.

В первую очередь клиницист должен самостоятельно выполнить несколько манипуляций:

• изучить семейный анамнез;
• собрать и проанализировать жизненный анамнез больного, в частности, выяснить его национальность;
• детально осмотреть больного;
• тщательно опросить пациента, что нужно для составления полной симптоматической картины. Например, уточнить время появления и характер выраженности клинических проявлений.

В дополнение могут потребоваться общие лабораторные исследования и инструментальные процедуры, назначаемые в индивидуальном порядке для каждого пациента. При этом врач основывается на жалобах человека.

С точностью диагноз ставится только после того, как будет проведен генетический анализ.

Дифференциальная диагностика направлена на то, чтобы отличить такую болезнь от:

• гнойного или .

Лечение

Периодическая болезнь в настоящее время является неизлечимым заболеванием, поскольку оно напрямую связано с генетическим нарушением. Консервативные методики терапии направлены в основном на купирование клинических проявлений.

В подавляющем большинстве ситуаций клиницисты выписывают пациентам следующие препараты:

• жаропонижающие средства;
• нестероидные противовоспалительные вещества;
• анальгетики;
• наркотические обезболивающие лекарства.

Во избежание развития осложнений, в частности, со стороны почек, пациентам рекомендовано регулярно проходить процедуру гемодиализа.

Лечение периодической болезни другими методиками не проводится.

Возможные осложнения

При отсутствии адекватной поддерживающей терапии, а также на фоне того, что периодическая болезнь не имеет собственных специфических симптомов, подобное расстройство очень часто приводит к таким последствиям:

• асептический ;

Вышеуказанные осложнения в среднем возникают у каждого третьего пациента.

Профилактика и прогноз

На фоне того, что наблюдается семейная и национальная предрасположенность к такому заболеванию, предупредить его развитие невозможно. Профилактическим мероприятием выступает ДНК-диагностика, которая, по сути, является единственным возможным способом выявить болезнь.

Доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит обладает индивидуальным прогнозом, который в большей части зависит от присутствия или отсутствия такого осложнения, как .

Зачастую, несмотря на тяжелые приступы заболевания, наблюдается благоприятный исход. Это обуславливается тем, что в межприступный период пациенты чувствуют себя вполне нормально, а длительность жизни практически не сокращается. В то же время выживаемость резко снижается из-за появления последствий.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?

Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания

Заболевания со схожими симптомами:

Воспаление лёгких (официально – пневмония) – это воспалительный процесс в одном или обоих дыхательных органах, который обычно имеет инфекционную природу и вызывается различными вирусами, бактериями и грибками. В древние времена эта болезнь считалась одной из самых опасных, и, хотя современные средства лечения позволяют быстро и без последствий избавиться от инфекции, недуг не потерял своей актуальности. По официальным данным, в нашей стране ежегодно около миллиона людей страдают воспалением лёгких в той или иной форме.

Периодическая болезнь именуется в народе семейной армянской болезнью, средиземноморской лихорадкой, и прочими разговорными названиями, которые, надо сказать, хорошо отображают ее сущность.

Это заболевание относится к генетическим патологиям аутосомно-рецессивного типа наследования, то есть, является действительно «семейным» и врожденным. И страдают им преимущественно народы Средиземноморья, Кавказа и некоторых частей Востока. Среди них армяне, евреи, грузины, греки, арабы и прочие национальности этих краев. Реже, но армянская болезнь встречается и у представителей совершенно иных этнических групп.

Этиология и патогенез

Данное заболевание является довольно редким по своей сути. Патология наиболее распространена среди представителей мужского пола, причем ее первые признаки отмечаются уже в детстве и юности.

Появление периодической армянской болезни наследуется сугубо генетически, и за это «повинны» поломки генов у родителей ребенка. Они передают ему нарушенный кариотип с неправильным строением хромосом.

Некоторые гены, которые располагаются в них, несут в себе заведомо некорректную информацию. В данном случае, они нарушают обменные процессы и системную работу некоторых органов. Метаболизм особенно нарушается в серозных оболочках тканей, часто поражает сосуды.

Больной склонен к общим отечным явлениям, которые длительное время не покидают ткани его тела. Поражаются синовиальные оболочки суставов и повышается проницаемость сосудов. Поскольку у больного почти всегда присутствует отек, следствием его становится избыточное отложение в соединительной ткани продуктов патологического обмена.

Особенности диагностики

Еще один примечательный момент заключается в том, что проявления периодической болезни могут долгое время не давать о себе знать. Обычно она обнаруживается еще в детском и юношеском возрасте, но в ряде случаев, человек может быть ее бессимптомным носителем на протяжении многих лет.

С одной стороны – это хорошо, поскольку довольно острые и неприятные симптомы его не беспокоят. А с другой – плохо, поскольку периодическая болезнь требует, с позволения сказать, «привыкания» . Пациент, который привык жить нормальной, здоровой жизнью, естественным образом не может перестроиться на новый ее ритм, осложненный постоянно рецидивирующим и прогрессирующим заболеванием.

Коварство данного заболевания заключается в трудности его обнаружения. Обычно врачи лечат патологию симптоматически, и долгое время не могут понять, с чем именно она связана. А поскольку армянская болезнь является достаточно редко встречающимся нарушением, на него думают в последнюю очередь.

Ввиду своей узкой распространенности, данная патология не вызывает к себе особого интереса со стороны ученых и медиков, а потому и сейчас, в век колоссально развитой медицины, считается недостаточно изученной. Ее терапия, как вы можете понять, также осложнена. Да и вылечить ее практически невозможно, как и любую другую геномную патологию или хромосомную аберрацию.

Главным этиологическим фактором появления болезни становятся генные мутации в 16-й и 19-й хромосомах. Если говорить о подобных аберрациях глубже, то их должны нести в своем наборе оба родителя, чтобы ребенок родился с такой патологией. Если же он наследовал только одну часть «нарушенной» пары хромосом, вторая, приобретенная от здорового родителя, будет успешно нейтрализовать и компенсировать ее на протяжении всей жизни.

Первые звоночки

Обычно первое проявление армянской болезни (если оно случается уже в зрелом возрасте)
возникает на фоне влияния неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов.

При этом происходит доброкачественное воспаление внутренних серозных оболочек. В этот период они начинают активно выделять и накапливать различные ферменты, медиаторы, тканевые белки.

На фоне этого развивается барьерный иммунный ответ организма на раздражение. Клеточные реакции также присутствуют.

Все происходящее сопровождается выраженным болевым синдромом, жаром, лихорадкой. В результате данного процесса в почечной ткани откладывается специфический амилоидный белок, избыток которого в органе ведет к одноименной болезни хронического типа.

Симптомов армянской болезни существует достаточно много, и они зависят от ее типа, формы и течения. Но не заметить их точно невозможно, поскольку они очень остры и специфичны. Зато с клинической картиной дела обстоят в корне иначе – врач подолгу не может определить причин таких проявлений и сопоставить их с более распространенными заболеваниями.

Как развивается периодическая болезнь?

Фаза атаки, или обострения, обычно длится несколько дней кряду. Самочувствие больного при этом является крайне слабым, болезненным и дискомфортным. Затем она сменяется фазой ремиссии, которая обычно продолжается не более 3-7 дней. В этот период пациент чувствует себя относительно хорошо. Однако за этим снова следует неминуемое обострение, которое способствует все большему и большему накапливанию амилоидного белка в почках. В связи с этим почечная ткань стремительно, и почти необратимо поражается.

Со временем у 25-40% населения, страдающего армянской болезнью, развивается хроническая почечная недостаточность, причем, если первопричина данного нарушения была обнаружена в детстве, летальный исход может случиться в возрасте моложе 40 лет.

Периодическая болезнь, а точнее, острая, атакующая ее фаза, имеет довольно своеобразные симптомы, на которые следует обратить пристальное внимание при первом же обнаружении.

Симптоматика и клиническая картина

Проявления армянской болезни выражены и специфичны для каждой «атакующей» фазы. После обнаружения расстройства, обострение наступает с завидной регулярностью, причем иногда его периодичность имеет тенденцию к сокращению. Проще говоря, интервалы ремиссии между обострениями могут сокращаться до 2-3 дней.

При обострении больной человек чувствует следующие симптомы:

• Выраженная лихорадка. У человека поднимается температура тела, причем ее показатель граничит с жаром. Нередко развивается малярийная форма такого симптома, при которой жар достигает 40 градусов по Цельсию по нескольку раз в сутки;
• Примерно у 85-95% всех пациентов преобладает абдоминальная форма обострения заболевания, которая сопровождается острым перитонитом. В этом случае больные госпитализируются в хирургическое отделение, где им оказывается чисто симптоматическое лечение. Некоторые пациенты переносят множество операций за всю свою жизнь;
• У 80% больных отмечается суставной тип болезни, при котором начинается острый артрит. Его проявления распространяются преимущественно на суставы – отмечается их сильное воспаление, гиперемия и гипертермия окружающих тканей. Также человек чувствует затруднение в обычных бытовых движениях и перемещениях;
• Торакальная форма периодической болезни отмечается у 30-60% всех больных. Она касается бронхо-легочной системы, и часто проявляется острыми плевритами. Также у пациента может возникать ощущение стойкого дискомфорта в области грудной клетки, затруднение дыхания, одышка и прочие симптомы со стороны органов дыхательной системы;
• Сочетание нескольких форм болезни протекает наиболее тяжело для самого пациента. При этом отмечается значительное увеличение селезенки в объемах, поражения и дисфункции лимфоузлов, нарушения в работе лимфатической системы;
• Иногда у больных наблюдаются застойные кожные высыпания, похожие на рожистые воспаления. При наиболее тяжелом течении заболевания может развиваться такое тяжелое осложнение, как асептический менингит.

Помимо отказа почек, армянская болезнь провоцирует непереносимость лактозы и ангедонию.